[发明专利]一种用于治疗骨肉瘤的皮下注射用原位凝胶

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗骨肉瘤的皮下注射用原位凝胶。

背景技术

骨肉瘤是儿童和青少年常见的原发骨恶性肿瘤，其发病率约为3/100万，其中约 80％～90％的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端。 20世纪70年代以前，对骨肉瘤一般采取截肢手术的方法进行治疗，其5年生存率仍不足20％，且截肢给患者生活带来极大的不便。

化疗药物的出现，为骨肉瘤的治疗提供了新的方法。阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱、环磷酰胺等均对骨肉瘤表现出良好的治疗作用，可显著延长骨肉瘤患者生存期(牛晓辉,徐海荣.骨肉瘤的化疗进展.中国癌症杂志.2012年第22卷第9期，第663-668页)。其中阿霉素和顺铂对骨肉瘤的治疗效果更佳，已被广泛用于骨肉瘤的治疗，术前及术后也可联合手术使用(汪新媛,田京.骨肉瘤化疗研究进展.国际骨科学杂志.2010年第31卷第3期.159- 161页.)。

然而，化疗药物通常临床用药剂量较大，且具有显著的毒性作用，如阿霉素存在心脏毒性、骨髓抑制、消化道和肾脏毒性等，其中以心脏毒性尤为危险。阿霉素引起心脏毒性的机制目前尚不明确。

国内已报道水飞蓟宾、蛇床子素等中药中发现的活性成分对阿霉素心肌毒性具有保护作用。但，迄今为止，尚缺乏理想的药物能够降低阿霉素毒性，同时维持或增强其疗效。

改变给药途径和提高药物对瘤组织的靶向性是避免化疗药物在体内向非瘤组织分布，提高其疗效，提高其安全性的方法之一。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的提供一种用于治疗骨肉瘤的皮下注射用原位凝胶。

为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：

一种用于治疗骨肉瘤的皮下注射用原位凝胶，由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：盐酸阿霉素25～50重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段1～4重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的一个优选方案，所述原料的重量比为：盐酸阿霉素 28重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段2重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的另一优选方案，所述原料的重量比为：盐酸阿霉素48重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段3重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的又一优选方案，所述原料的重量比为：盐酸阿霉素 34重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段2重量份。

作为本发明的皮下注射用原位凝胶的再一优选方案，所述原料的重量比为：盐酸阿霉素 40重量份、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段3重量份。

作为本发明技术方案的进一步优化，上述皮下注射用原位凝胶中所述医药学上可接受的辅料包括泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羟丙基甲基纤维素K4M和去离子水；所述皮下注射用原位凝胶的制备方法包括如下步骤：

1)取处方量盐酸阿霉素、HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段加入去离子水，制成配液 A，配液A中阿霉素浓度为10mg/ml；

2)向配液A中依次加入泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、羟丙基甲基纤维素K4M，充分搅拌，分散均匀，得配液B，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比为18～40％，泊洛沙姆P188的重量百分比为1.0～3.0％，羟丙基甲基纤维素K4M的重量百分比为0.2～1.0％；

3)将配液B液4℃下溶胀24h,过0.22μm微孔滤膜，分装即得。

作为上述制备方法的进一步优化，上述步骤2)中，配液B中泊洛沙姆P407的重量百分比为20％，泊洛沙姆P188的重量百分比为1.2％，羟丙基甲基纤维素K4M的重量百分比为0.3％。

本发明的技术方案中所述的HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段，氨基酸序列为 YGRKKRRQRRR，CAS号为191936-91-1，属于已上市产品，这是本领域技术人员所公知的。

在治疗过程中，可将本发明的皮下注射用原位凝胶通过瘤周皮肤进行皮下注射给药或在肿瘤患处进行瘤内注射。局部给药尤其是皮下注射给药在患处附近或患病部位给药更有利于药物到达患处，这对本领域技术人员而言是公知的常识。

本发明的发明人在研究中发现，HIV-1-TAT蛋白47-57多肽片段对盐酸阿霉素具有显著的增效减毒作用，其中采用原位凝胶形式进行皮下注射给药的增效减毒效果更优。本发明的用于治疗骨肉瘤的皮下注射用原位凝胶对阿霉素具有缓释效果，能够提高药物在骨肉瘤组织的分布，提高阿霉素的疗效，同时降低阿霉素的毒性。