[发明专利]一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗痘病毒以及抗腺病毒活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗痘病毒及抗腺病毒药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法与作为抗病毒抑制剂的应用。

背景技术

痘病毒是最大的一类DNA病毒，结构复杂。根据抗原性和形态学上的差异，痘病毒科分成6个属。其中，引起人类感染的几种痘病毒属主要包括：天花、传染性软疣、牛痘、挤奶人工结节及接触传染性脓疱皮炎(脓疱皮炎)病毒。其中，天花曾经是人类最大的疫病之一。尽管1979年世界卫生组织宣布天花病毒已经在全球范围内被消灭，但是抗天花的疫苗接种间断，致使全球对天花易感的人群逐渐增加。目前，西多福韦是目前临床上用于天花爆发的唯一应急治疗药物，其口服吸收率极低，且伴有严重的副作用，如引起局部纤维化和肾功能不全等。长期使用该药物也使痘病毒对其产生了耐药性。因此，各国药物化学家仍在积极寻找能够有效对抗天花病毒以及其他痘病毒的新一代药物。

人腺病毒最早是从手术切除的扁桃体组织分离培养得到的一种DNA病毒，主要在细胞核内繁殖，常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒作为普通的机会性病原体长期存在于人群中并稳定传播，在居住密集的人群，腺病毒可引起急性发热性呼吸道疾病的暴发流行。对于免疫功能低下的病人，感染腺病毒的机率增大，极易导致一些传播性疾病和多器官功能衰竭。迄今为止尚无被批准用于治疗腺病毒感染的药物上市。西多福韦是目前治疗腺病毒感染的最理想的药物，但是对于接受造血干细胞移植的病人其治疗效果十分不好。因此，开发新型非核苷类的抗腺病毒药物也是药物研发领域的迫切任务。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物及其制备方法；本发明还提供了N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物作为抗病毒抑制剂的应用，尤其是作为痘病毒与腺病毒抑制剂在制备抗痘病毒及抗腺病毒药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

1.N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物

本发明的N-羟基杂环并嘧啶二酮类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药，是具有如下通式I所示的结构：

其中，

n＝0,1,2或3；

X为：N或C(U)；

Y为：N或C(V)；

Z为：N或C(W)；

并且X，Y和Z有且只有一个为N；

其中的U，V和W各自独立的选自：H、F、Cl、Br、C₁-C₆烷基、OC₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、OC₃-C₆环烷基、苄基或三氟甲基；

R为：H、OH、C₁-C₆烷基、OC₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₆环烷基、OC₃-C₆环烷基、取代苯环、取代苄基、三氟甲基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环；