[发明专利]LCZ696关键中间体的制备

说明书

技术领域

本发明属医药化学领域，涉及LCZ696关键中间体(4S,2R)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂, 英文名为Entresto, 2015年FDA基于其优异的临床试验结果批准该药作为血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭（NYHAII-IV级）和射血分数降低LCZ696。LCZ696是目前已经失去专利保护的抗高血压药物缬沙坦和一种新型抗高血压药物Sacubitril(一脑啡肽酶抑制剂)的组合药品，其结构式如下：

LCZ696的制备工艺中涉及到关键中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的合成。专利WO2014/032627和专利EP1903027公开了(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸衍生物的制备方法。该方法以4-溴联苯作为起始物料, 在制备格氏试剂后和手性(S)-环氧氯丙烷或(S)-环氧-叔丁基醚反应，得到相应的羟基化合物；随后羟基化合物和琥珀酰亚胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用下发生Mitsunobu反应得到构型反转的吡咯烷-2,5-二酮中间体；后者使用浓盐酸脱除保护基和在碱性条件下发生亲核取代反应后得到相应的(R)-3-([1,1'-联苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇盐酸盐；该盐的氨基使用Boc保护后的产物在NaClO/TEMPO条件下氧化伯羟基为相应的醛产物，随后发生Wittig反应和使用LiOH水解乙酯后得到(R)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊-2-烯酸；后者在金属催化剂[RuI₂(p-cymene)]₂和手性配体mandyphos SL-M004-1的作用下发生不对称加氢还原，得到(2R, 4S)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊酸；随后该酸进行乙酯化完成(2R,4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的制备。该路线不仅合成步骤多，而且过程中使用到了非常昂贵且商业化不易大量采购的金属催化剂[RuI₂(p-cymene)]₂和手性配体mandyphos SL-M004-1，因此工业化生产受到限制。专利WO2014/032627和专利EP1903027合成路线如下：

发明内容

经过大量的研发实验，本发明开发出制备(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的新路线，其反应方程式如下：

。

本发明的技术特征如下:

1、起始原料4-溴联苯(式I)在正丁基锂的作用下生成4-联苯基锂(式II)的THF溶液,该溶液随后直接和手性(S)-环氧卤代丙烷(式III)反应,生成(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式IV);

其中式III、IV中X是卤素,优选氯。

2、(S)-1-([1,1ʹ-联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式III)的羟基使用硅保护基进行保护，制备(S)-1-([1,1ʹ-联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷 (式V);

其中该步反应所使用的硅试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；

式V中R¹是TBS或TBDPS保护基。

3、(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷 (式V)在THF做溶剂的条件下，加入金属镁制备格氏试剂(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)--2-硅氧基丙烷-3-卤化镁(式VI)的THF溶液，然后和(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯(式VII)反应，实现(2R,4R)-5-(1,1'-联苯基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)的制备；

其中式VII中R²是三氟甲磺酰基（CF₃SO₂-）基团；