[发明专利]对Na+/K+‑ATP酶α2亚型有选择性抑制作用的蟾毒灵核糖苷及应用

说明书

技术领域

本发明属于强心药物制备技术领域，特别涉及一种对Na⁺/K⁺-ATP酶α2亚型有选择性抑制作用的蟾毒灵核糖苷及应用。

背景技术

心衰是严重的心血管系统疾病。据统计，每年我国的心衰患者约四百万。强心甾为常用的治疗药物。Na⁺/K⁺-ATP酶是强心甾的作用靶标。强心甾通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶，使细胞内Na⁺浓度上升，启动Na⁺-Ca²⁺交换，使细胞内Ca²⁺浓度上升，从而发挥强心作用。常用的强心甾类药物有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙、毒毛花苷K及福寿草总苷等，均为甲型强心甾。其中地高辛的应用已超过200年。这些药物在临床上用于治疗心力衰竭和某些心律失常，如心房纤颤及心动过速等(Gheorghiade,M.；Adams,K.F.；Colucci,W.S.Digoxinin the management of cardiovascular disorders.Circulation,2004,109,2959-2964.)。但是甲型强心甾类药物的安全窗口小，一般治疗量已经接近于中毒剂量的60％，故甲型强心甾的中毒案例时有发生(Chan,K.E.；Lazarus,J.M.；Hakim,R.M.Digoxin associates with mortality in ESRD.J.Am.Soc.Nephrol,2010,21,1550-1555.)。虽然已有多个甲型强心甾类药物应用于临床，但其安全窗口小，故急需新型替代强心药物。

Na,K-ATPase含有α和β亚基，其中α亚基可分为α1、α2、α3、α4四个亚型，β亚基可分为β1、β2、β3三个亚型。α1亚型是广泛存在的，而其它亚型分布于特定的组织中。其中，α2亚型主要分布于肌肉中(骨骼肌、平滑肌和心脏)。在心肌细胞中α2亚型集中于肌浆网旁的T-小管中，而α1亚型均匀分布于肌浆网和T-小管中(Garty,H.,and Karlish,S.J.(2006)Annu.Rev.Physiol.68,431–459)。

强心甾通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶，使细胞内Na⁺浓度上升，启动Na⁺-Ca²⁺交换，使细胞内Ca²⁺浓度上升，从而发挥强心作用。但同时，强心甾的毒性源于对Na⁺/K⁺-ATP酶的过度抑制、Ca²⁺超载，并且肌浆网释放Ca²⁺，引发延迟后去极化和心率失常(Bers,D.M.(2008)Annu.Rev.Physiol.70,23–49)。国外学者采用三种转基因小鼠(对哇巴因不敏感的α1和敏感的α2，即α1^R/Rα2^S/S,对哇巴因敏感的α1和不敏感的α2，即α1^S/Sα2^R/R,和对哇巴因不敏感的α1和不敏感的α2，即α1^R/Rα2^R/R进行实验，发现α2亚型对于正性肌力作用起主导作用(Dostanic-Larson,I.,Lorenz,J.N.,Van Huysse,J.W.,Neumann,J.C.,Moseley,A.E.,and Lingrel,J.B.(2006)Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.290,R524–R528)，并且对于心肌T-小管中电流贡献最大(Despa,S.,and Bers,D.M.(2007)Am.J.Physiol.Cell Physiol.293,C321–C327)。因此，对α2亚型有选择性抑制的强心甾，其在诱导正性肌力作用的同时，将最低限度地导致Ca²⁺超载，可作为较安全的强心药。

近年来，国内外学者一直在寻找对α2亚型有选择性抑制的强心甾。文献曾报道20余种强心甾对α1、α2亚型的选择性，发现地高辛有最高的选择性，其抑制常数Ki(α1)/Ki(α2)为3.96±0.93，而哇巴因的值为1.03±0.18。本课题组曾合成蟾毒灵-3β-N-甲氧基-N-β-D-葡萄糖苷，发现其Ki(α1)/Ki(α2)值为4.0，该值与地高辛相似。