[发明专利]博舒替尼的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及博舒替尼新晶型及其 制备方法。

技术背景

博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基 -7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，其结构式：

博舒替尼是一种强效的蛋白激酶抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中 Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Ab1底物的磷酸化过程。该药由 美国辉瑞旗下的惠氏制药公司开发，于2012年9月4日在美国首次上市， 被批准用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血 病(CML)成年患者的治疗。大部分CML患者患有被称为费城染色体的基因突 变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康 的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼通过阻断酪氨酸激酶 刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。

专利CN101792416中公开了博舒替尼的合成方法，以及专利 CN10248047中公开了博舒替尼的五种晶型。但对于多晶型药物而言，不同 的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解 度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质直接影响到原 料药和制剂的处理，并且会影响制剂的稳定性、溶解性和生物利用度。因 此，对于药物制剂来说，开发具有良好稳定性、优良溶解性和溶出度的新 晶型以满足作为药物的严苛需求十分必要。

发明内容

本发明涉及博舒替尼的三种新晶型，分别为晶型A、晶型B和晶型C， 以及三种新晶型的制备方法。其中，所述晶型A为乙醇溶剂化物、晶型B 为五水合物、晶型C为正丁醇溶剂化物。

本发明的目的之一在于提供一种博舒替尼晶型A

本发明所提供的一种博舒替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°) 值为：5.6±0.2、11.8±0.2、16.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2、24.9 ±0.2、27.0±0.2处具有特征峰。

在一方面中，本发明所提供的博舒替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱 在2θ(°)值为：10.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、21.3 ±0.2、21.8±0.2处也具有特征峰。

进一步地，本发明所提供的博舒替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ、和相对强度数据：

表1

非限制性地，本发明的博舒替尼晶型A具有如图1所示的X-射线粉末 衍射谱图。

此外，本发明的博舒替尼晶型A，可以用KBr压片测得的红外吸收图 谱表征，在约3383.27cm^-1±2cm^-1、1461.04cm^-1±2cm^-1、1425.59cm^-1±2cm^-1、1371.58cm^-1±2cm^-1、1134.61cm^-1±2cm^-1处有吸收峰。