[发明专利]一种PCI-32765晶型A的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及PCI-32765晶型A的制备方法。

背景技术

PCI-32765(式Ⅰ所示的化合物)是由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，2013 年11月13日美国食品药品管理局(FDA)已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名 Ibrutinib。Ibrutinib制成的靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是 至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指 挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国 食品药品管理局(FDA)已授予该化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶 性肿瘤。该化合物的化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4- D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构如下所示：

专利CN104327085A公开了PCI-32765的一种药学上可用的新晶型，命名为晶型A， 该专利还公开了晶型A制备方法。该方法为小试制备方法，迄今，尚未见稳定且可靠的放大 制备晶型A的方法。

为解决现有技术存在的难题，提供适合工业化生产的PCI-32765晶型A的制备工艺 十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种PCI-32765晶型A的制备方法。与现有工艺相比，本发明 的制备工艺过程可控，能稳定可靠地放大，适合工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种PCI-32765晶型A的制备方法，包括以下步骤：

1)PCI-32765游离碱溶液的配制：将PCI-32765的游离碱固体溶解于正溶剂中；

2)将步骤1)中的溶液滴加到反溶剂中，滴加完毕后在0～20℃的温度条件下搅拌， 并加入PCI-32765晶型A的晶种，或将步骤1)中的溶液在0～20℃的温度条件下滴加到含 PCI-32765晶型A晶种的悬浊液中；

3)控制步骤2)所得的溶液体系持续搅拌熟化至转晶完全，获得晶浆；

4)步骤3)中所述晶浆，经过滤，洗涤，干燥后，得到PCI-32765晶型A的粉末。

术语“正溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，本发明中是指对PCI-32765游离碱溶 解性好的单一溶剂或混合溶剂。

优选地，所述正溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂。

根据本发明，所述的混合溶剂为体积比为1:0.8～1.2的甲醇和二甲亚砜。

优选地，步骤1)中，在10～50℃下配制所述的PCI-32765游离碱溶液。

术语“反溶剂”具有在本领域中的普通含义，本发明中是指PCI-32765晶型A加入到 溶剂中导致沉淀析出的溶剂。

优选地，所述反溶剂为纯水。

优选地，步骤2)中所述的PCI-32765晶型A的晶种的投料质量与步骤1)中所述的 PCI-32765游离碱投料质量比为0.01～0.1:1。

优选地，步骤1)中，所述的正溶剂的投料体积与所述的PCI-32765游离碱的投料质 量比为10～40mL/g。

优选地，步骤2)中所述的反溶剂的投料体积与步骤1)中所述的PCI-32765游离碱 的投料质量比为30～80mL/g。

优选地，步骤2)中，所述的步骤1)中的溶液滴加到所述的反溶剂或所述的悬浊液 中的速度为1～30mL/min。

优选地，步骤2)中所述的温度条件为0～10℃。

进一步优选地，步骤2)中所述的温度条件为0～5℃。

优选地，步骤3)中所述的熟化的温度为0～40℃。

进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的温度为0～30℃。

更为优选地，所述的熟化的温度为0～20℃。

优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5～48小时。

进一步优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为5～24小时。

更为优选地，步骤3)中所述的熟化的时间为14～20小时。