[发明专利]一种维利帕尼的中间体晶体及其制备方法

说明书

技术邻域

本发明涉及化学领域，尤其涉及一种维利帕尼中间体的晶体及其制备方法。

背景技术

维利帕尼(Veliparib)由艾伯维公司2006年开发出的为苯并咪唑类结构的第3代活性高、选择性好的PARP抑制剂。主要作用于PARP-1和PARP-2。目前veliparib与全脑放疗联合应用治疗转移性脑瘤已经进入II期临床阶段，而用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤也进入III期临床阶段。据报道其与替莫唑胺联合应用于治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。据汤森路透预测veliparib在2019年潜在销售额为3.5亿美元。其化学结构式如式Ⅰ：

(R)-2-[(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯是合成维利帕尼的关键中间体，其结构式如式Ⅱ：

现有技术报道了PARP抑制剂Veliparib的制备过程，将(R)-2-甲基-1- 苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸与2，3-二氨基苯甲酰胺进行缩合，将反应液浓缩后加入乙酸乙酯，经饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后再浓缩得维利帕尼的中间体(式Ⅱ)，将维利帕尼的中间体直接进行环合、氢化得维利帕尼。

由上可知，在制备维利帕尼过程中，维利帕尼的中间体未进行任何纯化，未反应完全的(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸与2，3-二氨基苯甲酰胺也无法通过洗涤过程被有效的去除；另外2号位的氨基形成的异构体也不能被有效的去除，因此通过现有工艺不能得到稳定性好、纯度高的维利帕尼关键中间体。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种稳定的、高纯度的如式Ⅱ所示的维利帕尼中间体的晶体及其制备方法，为制备高纯度、质量稳定的维利帕尼奠定基础与保证。

为实现上述发明，本发明采用的技术方案如下：

一种维利帕尼的中间体晶体，具有式Ⅱ所示的化学结构，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的粉末X射线衍射谱图类似于图1所示。

进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的熔点为153.9℃。

进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的DSC图谱类似于图2所示。

进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的DSC-TGA图谱类似于图3所示。

进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的纯度大于99.5％，没有异构体杂质。

本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的制备方法，包括如下步骤：

将无定型的维利帕尼中间体溶于小极性溶剂中，得到粗品溶液；

将所述粗品溶液搅拌析晶1～15h；

过滤，用所述小极性溶剂洗涤滤饼；

将所述滤饼进行干燥。

进一步的，所述小极性溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷等中的一种或多种。

进一步的，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷中的一种或两种。

进一步的，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。

进一步的，将所述滤饼进行干燥的步骤包括将所述滤饼在40℃～60℃下烘干。

进一步的，所述无定型的维利帕尼的中间体纯度在90％以上。

进一步的，所述搅拌析晶的时间为2～8h,优选3～5h。

与现有技术相比，本发明所提供的维利帕尼的中间体晶体稳定性好、纯度高，为制备高纯度、质量稳定的维利帕尼原料药奠定了基础与保证；且本发明提供的维利帕尼中间体晶体的制备方法工艺简单、制备成本低廉、易于工业化生产，具有推广价值。

附图说明

图1为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的粉末X射线衍射谱图；

图2为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的DSC谱图；

图3为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的DSC-TGA谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步详细的说明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明只用，而不应理解为用于以任何形 式限定本发明。