[发明专利]一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种前列地尔冻干微乳组合物，所述组合物包含前列地尔、非离子型乳化剂、硫酸软骨素、阴离子型磷脂、冻干保护剂；其中，按质量百分比计，各原料与成分的量为：前列地尔0.001‑0.04％，非离子型乳化剂1‑55％，阴离子型磷脂0.1‑20％，油相0.6‑28％，冻干保护剂5‑98％；本发明所述组合物的包封率和稳定性得到显著提高，有利于降低游离药物浓度，减少制剂的血管刺激性，更安全、更稳定。

技术领域

本发明涉及一种组合物，具体涉及到一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法。

背景技术

前列地尔(PGE₁)是一种二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于不同种属哺乳动物的组织和体液中，为自身活性物质之一。而外源性前列地尔作为一种血管扩张剂及血小板聚集剂，药理活性广泛，目前已有多种剂型上市，包括注射剂类(注射用前列地尔粉针、前列地尔脂肪乳剂、注射用前列地尔干乳剂)、外用剂类(前列地尔尿道栓、前列地尔乳膏)，可用于：治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛；治疗心脑血管微循环障碍；脏器移植术后的抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成；治疗动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗；慢性肝炎的辅助治疗；等等。

前列地尔的水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性。例如，普通的注射用前列地尔冻干粉针剂具有极强的血管刺激性，在肺内易灭活，其副作用主要有静脉滴注时产生不同程度的灼样肿胀痛或痰痒，沿静脉的皮肤有时会出现“红线”，滴注过快时疼痛则加重。疼痛和“红线”一般会在停止注射后消失，但是严重者则出现非感染性静脉炎。

将前列地尔分散于脂微球后，将会大大降低游离的前列地尔含量，从而减少对血管的刺激性。例如，北京泰德制药生产的前列地尔注射液(商品名：凯时)将前列地尔包裹在脂微球中，由此来抑制药物在肺内灭活，减少药物对血管的刺激，使药物存留体内时间延长，药剂用量大大减少，疗效得到提高。但是，该产品稳定性很差，在0-5℃环境下保存时，前列地尔仍然容易降解为PGA₁，其药品质量标准中规定PGA₁含量不可超过3μg/mL(相对主药含量高达60％)。重庆药友生产的注射用前列地尔干乳剂将前列地尔分散于脂微球，由此来降低游离的前列地尔，减少对血管的刺激性，再将脂微球通过适当的手段冷冻干燥，从而避免高温灭菌对前列地尔稳定性的负面影响。这种剂型可将杂质PGA₁控制在10％以内，使前列地尔的稳定性大大提高，但是发现其游离的前列地尔含量仍然较高，在临床使用时血管刺激性仍然存在，给患者带来不必要的痛苦；同时，该产品冻干复溶后会产生大于5μm的大乳滴，这可堵塞毛细血管，引起栓塞，存在较大的安全隐患。

目前已有一些专利申请公开了前列地尔的冻干微乳剂型。中国专利申请CN201110114324.4公开了一种前列地尔冻干微乳及其制备方法，在该制剂中使用甘油、PEG400、乙醇、丙二醇等短链醇作为助乳化剂，以及使用油酸盐或胆盐作为稳定剂。但是，所述助乳化剂能增加前列地尔在水相中的溶解度，从而使微乳外水相中游离的前列地尔浓度增加，使包封率降低；同时，所述油酸盐或胆盐作为离子型表面活性剂，其在体内有破坏红细胞膜的潜在风险。中国专利申请CN201310027679.9公开了一种不含助乳化剂的前列地尔冻干微乳组合物。发现虽然这种剂型可降低水相中的游离药物浓度，但其包封率低于95％，在临床使用时血管刺激性仍然存在；同时，因该产品不含助乳化剂，其在制备过程需严格控制油水相混合的速度，且在形成微乳前温度需控制在50℃以上，从而使部分药物在制备过程中发生降解，不利于药物质量的控制。

一般认为相比于脂质微球注射液，前列地尔冻干微乳组合物的稳定性显著提高，有利于在生产和储存过程中减少前列地尔的降解，能够延长货架期；同时，微乳为热力学稳定体系，其复溶后产生大乳滴的可能性低，优于前列地尔干乳剂。但是，现有的前列地尔冻干微乳组合物的缺陷在于：包封率低；游离的前列地尔对血管具有刺激性，不利于安全用药；其在制备过程中温度较高，影响产品的稳定性。因此，本领域仍然需要提供新型的更安全、稳定的前列地尔冻干微乳组合物。