[发明专利]一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙的胞二磷胆碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药分子新的合成方法，具体涉及一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙 的胞二磷胆碱的合成方法。

背景技术

胞二磷胆碱(CDP-choline，1)是细胞膜的重要组成成分卵磷脂生物合成的重要中间产 物。同时，它还是一种重要核酸药物，能改善意识状态，调节脑血管运动张力，改善大脑代 谢功能。临床上医治颅脑外伤及颅脑术后昏迷帕金森氏综合症，还能够医治迟发性运动障碍， 神经性耳聋和耳鸣，脑血管疾病和小脑与脊髓小脑共济失调。对脑卒中的后遗症及帕金森综 合征等都具有相当的疗效。

从化学结构的角度分析，胞二磷胆碱包含两个片段：胞苷酸和磷酸胆碱，二者缩合就可 以得到胞二磷胆碱。但是，二者的直接缩合需要较多的催化剂和较强烈的反应条件，不适合 作为工业生产的方法[参考文献：KiyomiKikugawa,MotonobuIchino,Synthesisofa nucleotidecoenzyme,CDP-Choline,Chem.Pharm.Bull.1971,19(5),1011-1016.]。后人经 过改进以后，采取了用吗啉基团活化磷酸的方法。文献报道的活化方法均是对胞苷酸的磷酸 的活化，即在DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)作用下胞苷酸和吗啉反应，得到5'- 磷酰吗啉基胞苷，继而可以和氯化磷酸胆碱钙缩合，得到胞二磷胆碱[参考文献：T.V. Varlamova,I.I.Kolodkina,A.M.Yurkevich，Simplesynthesisofcytidinediphosphate choline,PharmaceuticalChemistryJournal,1989,23(11),932-935.]。这种方法存在的问 题是：在胞苷酸和吗啉反应中，用到具有毒害的DCC，反应后DCC变成二烷基脲，非常难以 除去，最终在胞二磷胆碱产物中残留，影响产物的品质。同时，最后一步用到氯化磷酸胆碱 钙，它的合成产生大量的环境污染。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙的胞 二磷胆碱的合成方法。

本发明的技术方案是：一种不使用氯化磷酸胆碱钙的胞二磷胆碱的合成方法，以二氯磷 酰吗啉为原料，和乙二醇反应，得到乙二醇酯磷酰吗啉；继而直接和胞苷酸缩合，得到乙二 醇酯磷酰胞苷酸(5)；最后三丁胺对乙二醇酯磷酰胞苷酸的乙二醇酯开环，得到胞二磷胆碱。

本发明的进一步改进包括：

将二氯磷酰吗啉(2.04g，10mmol)加入到三颈瓶中，加入三乙胺(3.45mL，25mmol) 加入乙腈(50mL)，搅拌，降温至0～5℃，滴加乙二醇(0.62g，10mmol)，升温，保持温 度在室温条件下，继续搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)水，搅 拌10分钟，用于消耗过量的二氯磷酰吗啉。抽滤，收集滤液，减压蒸馏出溶剂，得到淡黄色 油状物，即为乙二醇酯磷酰吗啉，收率92％。

将胞苷酸(4.11g，10mmol)加入到甲醇(50mL)中，加入乙二醇酯磷酰吗啉(2.30g， 12mmol)，加入HCl气体饱和的甲醇(5mL)，室温搅拌反应10h，减压蒸馏出溶剂，得到 淡黄色油状物，用无水乙醇重结晶，得到乙二醇酯磷酰胞苷酸(4)，收率95％。

乙二醇酯磷酰胞苷酸(4.29g，10mmol)加入到盛有乙醇(50mL)的三颈瓶中，通入 三甲胺气体(1.77g，30mmol)，搅拌室温反应10h，盐酸中和至pH等于7，过滤，减压除 去溶剂，乙醇重结晶，得到胞二磷胆碱，收率89％。

本发明的另一目的在于提供了一种按照上述方法制得的胞二磷胆碱。