[发明专利]一种重乙酰化肝素修饰物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种重乙酰化肝素修饰物及其制备方法和应用。

背景技术

临床上许多难溶性药物具有显著的药理活性，但是由于水溶性差，进入人体生物利用度低，同时产生很高的毒副作用。做为用于增加药物水溶性的乳化剂多选择人体内源性化合物比如：卵磷脂、胆酸；或者人工合成的可生物降解的高分子乳化剂。肝素属于硫酸化糖胺聚糖，可以被广泛的疏水化修饰，这种多糖乳化剂可以作为难溶性药物的载体。这种载体药物能改变药物在人体的吸收、分布，控制药物的释放速度，成为当今理想的药物输送载体。本发明重乙酰化肝素修饰物具有确切的抗肿瘤作用，可以单独或者联合给药，用于多种肿瘤疾病的治疗，同时，可以作为载体，装载喜树碱及其衍生物抗肿瘤药物，用于多种肿瘤疾病的治疗，这种重乙酰化肝素修饰物与重乙酰化肝素修饰物载体药物，还未见有资料记载。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一系列重乙酰化肝素修饰物，

所述重乙酰化肝素修饰物肝素是对低抗凝血性肝素先进性N位脱硫酸化，再以乙酐为酰化剂，以二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂，对低抗凝血性N位脱硫酸化肝素N位，6位，末端羟基进行乙酰化，同时对6位羧基用N，N-二环己基脲(DCU)修饰得到的，所述重乙酰化肝素修饰物的分子量在2K-50K之间。所述重乙酰化肝素修饰物6位的羧基与DCU以羧基脲的形式连接，具有自乳化性和螯合作用，可以作为载体单独载药。

本发明的第二个目的是提供上述重乙酰化肝素修饰物的制备方法，所述制备方法的步骤及反应历程为：

(1)制备低抗凝血性肝素：将肝素先经高碘酸钠氧化，然后再经硼氢化钠还原得到所述低抗凝血性肝素；也可以经亚硝酸降解先制备低分子肝素，再经高碘酸钠氧化，硼氢化钠还原制备低抗凝血性低分子肝素。

(2)制备N位脱硫酸化低抗凝血性肝素：将上述低抗凝血性肝素溶于水，加二甲基亚砜(DMSO)调整：水与DMSO体积比在1∶(5-99)，于10-80℃条件下反应，反应时间为0-120分钟，制备不同脱硫酸化程度的N位脱硫酸化低抗凝血性肝素。

(3)制备重乙酰化肝素修饰物：在溶剂中，所述N脱硫酸化低抗凝血性肝素与二环己基碳二亚胺、乙酸酐按照重量比为20∶(1～10)∶(0.1～5)发生反应，得到所述重乙酰化肝素修饰物。优选地，先将所述N位脱硫酸化低抗凝血性肝素进行预处理，所述预处理为：将N位脱硫酸化低抗凝血性肝素溶于水中，过离子交换柱，以去离子水为洗脱液，收集洗脱液，并向所述洗脱液中加入碱成盐，冷冻后减压干燥即得；优选地，所述碱为三丁胺。优选地，步骤(3)的具体操作为：按照低抗凝血性肝素与二环己基碳二亚胺的重量比为20∶(1～10)∶(0.1～5)计，将所述低抗凝血性肝素溶于溶剂中，向所述溶剂中加入二环己基碳二亚胺和乙酸酐，在10-80℃条件下反应，反应完全后向反应液中加入水，过滤去除二环己基脲固体及杂质，得滤液，向所述滤液中加入醇类溶剂析出固体，所述固体即为重乙酰化肝素修饰物。其中，所述溶剂为二甲基甲酰胺或二氯甲烷。所述醇类溶剂为乙醇。

本发明的第三个目的是提供上述重乙酰化肝素修饰物作为抗肿瘤药物及抗 肿瘤药物载体的应用。所述重乙酰化肝素修饰物适用于抗肿瘤药物单独或者联合给药。也可以单独作为易溶性或难溶性药物的载体。

进一步优选地，所述重乙酰化肝素修饰物特别适合于单独作为喜树碱及其衍生物类药物的载体。

本发明的第四个目的是提供一种以上述任一重乙酰化肝素修饰物制备载体药物的方法：将喜树碱或喜树碱衍生物与所述重乙酰化肝素修饰物在碱性水溶液中进行超声处理，得混合溶液；将所述混合溶液微孔过滤，中和至pH：7.4，冷冻干燥，即得所述载体药物。也可以用常规乳化方法替代超声处理。

优选地，所述喜树碱或喜树碱衍生物与所述重乙酰化肝素修饰物的重量比为1∶1-1∶20，优选为1∶1-1∶10。

优选地，所述超声处理采用频率为20-60KHz的超声波，超声处理直至溶液成载药状态。