[发明专利](s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1;4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法

说明书

本发明公开了(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品。本发明显著提高产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.85％以上，单杂均小于0.1％。本发明也便于产品的规模化生产，操作方便，成本较低。

技术领域

本发明涉及一种精制方法，具体涉及一种(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法。属于医药技术领域。

背景技术

日本上市的Glanatec滴眼液，其有效成分为(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐水合物，用于治疗高眼压和青光眼(其他青光眼治疗药治疗效果不理想或者无法使用的情况下使用本品)。

不带结晶水的(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐可作为脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别是作为脑卒中等脑血管痉挛疾病的抑制剂是有用的，该化合物结构式如下：

目前制备(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐化合物的主要步骤如下：

按照该制备方法得到的盐酸盐产品中含有一些极性较大的杂质，这些杂质影响该产品的质量及使用此盐酸盐所制得的水合物的质量，因此需要对(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐进行精制以得到高纯度的产品。

目前(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法主要有两种：

方法一：专利CN103068818B将得到的盐酸盐固体在冰水冷却下分批加入3.6w.t.％的氢氧化钠溶液中，用甲苯提取，20w.t.％氯化钠溶液清洗合并的有机相，蒸馏除去溶剂得到黄色无定形目的物。按照此方法得到的目的物是一个纯度较高的碱基，若要得到想要的盐酸盐还需要在此基础上将碱基酸化成盐，此方法过程繁琐，操作麻烦。

方法二：专利申请WO9920620A将得到的盐酸盐粗品用氯仿：甲醇＝10：1(体积比)进行柱层析来精制，此方法得到的精制品纯度98.2％，收率只有58.6％，而且不适合大规模化生产。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品；其中，粗品与乙醇、乙腈的质量体积比为1g：5～5.2mL：1～1.1mL，所述盐酸盐化合物的结构式如下：

优选的，搅拌析晶时间为2～3小时。

优选的，所述干燥为35～40℃减压干燥。