[发明专利]一种头孢泊肟酯中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢泊肟酯中间体制备技术领域，具体涉及一种头孢泊肟酯中间体 (6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法。

背景技术

头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酶水解为 头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰酶 稳定。

头孢泊肟酸是头孢泊肟酯的前提中间体，专利WO2013041999A曾经报道用价格昂 贵的甲基磺酸和7-氨基头孢菌素酸进行合成，但是按照文献报道收率和纯度较低，而且中 间体7-氨基-3甲氧基甲基-3头孢烯羧酸在合成完后抽滤很困难，产品发粘，无法进行量化 生产，并且文献报道从水中出来直接合成下一步，不进行烘干，这样收率很低，并且在中试 无法进行。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明通过用低成本的氯磺酸制成甲氧基磺酸，并且用二 甲基甲酰胺抑制内酯和杂质的生产，并且后处理进行改进，因此成本低，所用各个物料廉价 易得，收率高，纯度可以＞98%，有利于工业化生产、污染小。

本发明采用以下技术方案：

本发明所述(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲 氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的结构式如下：

所述化合物(Ⅰ)的合成方法，包括以下步骤：

1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；

2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；

3）（2）步得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物（Ⅰ）；

进一步优选地，上述合成方法中：

所述步骤（1）是用氯磺酸与甲醇反应，温度为10℃～25℃；

所述步骤（2）中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5℃，分两 次加硼酸三甲酯；

所述步骤（3）中依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反应温度为0~5 ℃，用浓盐酸调节PH析料。

上述合成步骤中化学反应方程式为：

1）

2）

3）

相对于现有技术，本发明的有益效果在于：

1）本发明的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸 和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液 中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物；

2）本发明省略了现有合成工艺中7-ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤降低成本；

3）本发明所用原材料价格低廉，产品收率和纯度高，后处理不复杂，容易进行放大化生 产。

具体实施方式

下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实 施例所表述的范围。

实施例1

本发明的中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]- 3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法具体包括以 下步骤：

1）容器中加入甲醇0.99mol，降温至10℃，滴加氯磺酸0.8mol，滴完后通氮气4h，除去反 应中产生的氯化氢气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸。