[发明专利]一种合成左旋吡喹酮的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成左旋吡喹酮的工艺，属于医药及其中间体技术领域。

背景技术

吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。

吡喹酮是由两种异构体左旋吡喹酮和右旋吡喹酮组成的消旋体。近期科研人员通过临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至为有害成分；同等剂量下、左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。世界卫生组织最近也呼吁生产左旋吡喹酮，以提高药物疗效。但如何解决传统生产中生产成本高，产品质量差，毒害试剂原料多等工艺难题，一直是本行业技术人员攻克的瓶颈。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种工艺成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求的左旋吡喹酮的合成工艺。

技术方案：本发明提供的左旋吡喹酮合成工艺采取如下合成路线：

上述合成路线是通过以下的技术步骤来实现的：

（1）将N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（化合物1）在酸性催化剂条件下，环合生成1,2,3,6,7,11β-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮（化合物2）；

（2）向步骤（1）生成的化合物2的溶剂中加入L-酒石酸作为拆分试剂，升温搅拌至完全溶解后，降温析晶得到左旋化合物2酒石酸盐粗品（化合物3），该粗品在溶剂中进一步经升温打浆，再降温析晶提纯；

（3）将步骤（2）中得到的化合物3，在碱性条件下经游离后得到左旋化合物2，进一步与环己基甲酰氯进行酰化反应，得到左旋吡喹酮粗品（化合物4）；

（4）将步骤（3）中得到的左旋吡喹酮粗品，采用溶剂溶解后再析晶提纯，进一步提高了产品质量。

作为优选，步骤（1）所述的酸性催化剂优选为硫酸、甲烷磺酸、磷酸中的一种。

作为优选，步骤（1）所述的酸性催化剂与N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（化合物1）的重量比例优选为0.5～5.0。

作为优选，步骤（1）所述环合反应所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种。

作为优选，步骤（2）所述的升温打浆温度优选为40～60℃，降温析晶温度优选为-10～10℃。

作为优选，步骤（2）所述的L-酒石酸与化合物1的重量比例优选为0.5～2.0。

作为优选，步骤（2）（4）所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。

作为优选，步骤（3）所述的碱为NaHCO3、Na2CO3、三乙胺、氨水、KHCO3中的一种。

作为优选，步骤（3）所述的环己基甲酰氯与化合物1的重量比例优选为0.2～1.0。

本发明的有益技术效果：

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1）通过本发明方法得到的左旋吡喹酮纯度在99.8%以上，最大单杂小于0.10%，总杂小于0.2%；

2）手性拆分后，另一手性构型的酒石酸盐，通过回收后进行消旋，原料均可进行回收再利用，进一步降低了产品合成成本。

3）反应条件温和，操作方法简单可控，避免了大量有毒试剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。

4）本发明对纯度>70%以上的N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺均能有效的合成药用级左旋吡喹酮，具有普遍的适用性。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

通过下面实例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。

实施例一：

(1)向N-(2-苯基)乙基-2-{（乙醛缩醇）氨基}乙酰胺（500g）的二氯甲烷溶液中，滴加入硫酸（250g），搅拌反应，向反应液中滴加30%液碱至中性，过滤，分液，将下层滤液浓缩至干，得化合物2。