[发明专利]一种巴瑞克替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种巴瑞克替尼中间体的制备方法。

技术背景

巴瑞克替尼(Baricitinib)是礼来公司和Incyte公司联合开发的一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。目前，礼来和Incyte正在开展一项大型III期项目，包括在美国开展的4个研究和在中国开展的1个研究，涉及3000例类风湿性关节炎(RA)患者，评估baricitinib的疗效及安全性。礼来预计将于2015年底完成美国的4个III期临床研究，并根据结果向FDA提交baricitinib的上市申请。其化学结构式如下：

现有技术中报道了巴瑞克替尼的制备方法，其中包括巴瑞克替尼关键中间体的制备方法，如下：

在现有工艺方法中用到了60％的钠氢作为碱，反应过程中放热剧烈，同 时产生大量氢气，极易引起燃烧和爆炸，且钠氢是在矿物油中保存，这样反应中引入的矿物油会对产品的质量造成影响，且在工艺过程中检测困难，因此60％钠氢不适合工业化放大生产。

另一方面，现有工艺方法中所用的溶剂为1,2-二甲氧基乙烷(DME)，沸点比较高，后处理过程中很难除去，会对产品质量及后继反应造成很大的影响。

发明内容

本发明针对现有工艺方法的不足，提供了一种巴瑞克替尼中间体的制备方法，所述巴瑞克替尼中间体的化学结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，X为甲苯磺酸根基团，三氟甲磺酸根基团，氯，碘或者溴，R₁为耐室温酸性条件的基团，其特征在于，所述巴瑞克替尼中间体的制备方法包括：

将式(Ⅱ)的化合物、碱和溶剂混合，进行拔氢反应，得到反应液，所述碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氨基钠或氨基锂；

向所述反应液中滴加R₁Cl；

搅拌，淬灭反应，并进行后处理。

进一步的，在-10℃～5℃的条件下，向所述反应液中滴加R₁Cl。

进一步的，所述搅拌的时间为1～20小时。

进一步的，所述淬灭反应为用水或酸性水溶液淬灭。

进一步的，所述溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。

进一步的，所述后处理的步骤包括浓缩，萃取。

进一步的，所述后处理的步骤进一步包括在萃取后进行析晶的步骤。

进一步的，所述萃取用的溶剂为乙酸乙酯，甲苯和二氯甲烷中的至少一种。

进一步的，所述析晶用的溶剂为正庚烷，正己烷，环己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一种。

进一步的，所述X为氯。

进一步的，所述R₁为N-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。

本发明与现有制备方法相比有如下优点：

本发明所用的碱比较温和，反应安全性高，产品收率高，质量可控，易于工业化生产；

进一步的，反应以四氢呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，异丙醇，1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃为溶剂，所述溶剂沸点低，易于除去，不会对后续的反应造成影响；

进一步的，所述制备方法进一步包括析晶的步骤，能够通过结析晶的步骤得到了固体产品，使后继反应步骤易于操作。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步详细的说明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明使用，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。

本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃，所述的收率为质量百分比。

本发明提供了一种巴瑞克替尼中间体的制备方法，所述巴瑞克替尼中间体的化学结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，X为甲苯磺酸根基团，三氟甲磺酸根基团，氯，碘或者溴，R₁为耐室温酸性条件的基团，其特征在于，所述巴瑞克替尼中间体的制备方法包括：