[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类含有乙炔基的苯甲酰胺类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，单独或任选地与一种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病，尤其是白血病。

背景技术

蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。这些磷酸化充当可调节或调控目标蛋白质的生物功能的分子开/关的转换器，最终回应于多种细胞外和其它刺激物而被触发。这些刺激物包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H₂O₂)、细胞因子(例如包细胞借宿-1和肿瘤坏死影子α和生长因子)。细胞外刺激物可能会影响细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制等一种或一种以上的细胞反应。

蛋白激酶活性的失常，可以引起许多相关的疾病。这些疾病包括癌症、自体免疫性疾病、炎症、代谢性疾病、神经性疾病、心血管疾病合阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)等。在很多情况下，可以通过体外和体内利用蛋白激酶抑制剂来治疗这类疾病。

ABL(Abelson leukemia virus)酪氨酸激酶存在于细胞质和细胞核中，在细胞分化、分裂、细胞黏附和应激反应过程中起重要作用，基因转位导致B细胞受体(B cell receptor,BCR)和ABL基因头尾融合形成融合基因BCR-ABL。BCR-ABL激酶有多个功能结构域，包括SH2、SH3结构域、核定位结构域和3个DNA结构域，其激活有助于白血病的发生。酪氨酸激酶活性对于BCR-ABL的功能是必需的，BCR-ABL激活的某些信号途径与造血生长因子激活的途径相似，如Ras、PI3K、JAK/STAT等。BCR-ABL的过度激活改变造血细胞的黏附性、诱导细胞骨架功能异常，通过多种途径干扰细胞周期和细胞黏附，促进肿瘤的发生和发展。

20世纪90年代初发现的Imatinib能够特异性的抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性。它在微摩尔浓度下即能有效抑制ABL、血小板生长因子受体(PDGFR)、Kit受体和ARG酪氨酸激酶的自磷酸化，成为了临床上治疗白血病的一线重要药物，但病人长期使用后发现了耐药现象。研究发现耐药性的分子基础是BCR-ABL的激酶结构区域出现对Imatinib抗性的变体，突变体包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等。

鉴于蛋白激酶抑制剂数量之大和增殖性及其他蛋白激酶相关的疾病种类之多，而且现有药物出现了耐药性等问题，我们需要开发新的种类的化合物，以用作蛋白激酶抑制剂，用于治疗这些蛋白激酶相关的疾病。因此，本发明发现了一种含有乙炔基的苯甲酰胺类衍生物，用于预防或治疗与蛋白激酶活性异常或失控相关的疾病。而且经过前期的研究，发现本发明所提供的化合物对急性早幼粒细胞白血病具有很好的抑制作用。

发明内容

本发明提供了一种下面通式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹表示一个5、6或7元含氮或含氧或含硫的杂环基，该杂环可以被低级烷基，卤素，羟基，氨基，巯基取代；

R²是氢，氟或三氟甲基；

R³是含氮、硫或氧的杂环，或与相连的嘧啶形成稠环化合物。

在本发明所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐，其中

R¹所述的杂环优选自咪唑，吡咯；

R²优选为三氟甲基；

R³优选自吡啶基，吡咯基，噻吩基；或与相连的嘧啶形成嘌呤基，硫代嘌呤基。

本发明所述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物更优选自：