[发明专利]一种线粒体靶向的多糖纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种线粒体靶向的多糖纳米制剂，包括组分：水溶性多糖、三苯基膦以及含有伯胺或羟基基团的抗肿瘤药物；所述的三苯基膦通过酰胺键或酯键修饰抗肿瘤药物，所述的三苯基膦通过离子键的方式连接到水溶性多糖；或者，所述的三苯基膦通过酰胺键修饰到水溶性多糖，所述的抗肿瘤药物以酰胺键或腙键的形式结合到水溶性多糖。本发明还涉及上述线粒体靶向的多糖纳米制剂的制备方法。多糖纳米制剂具有肿瘤微环境内酸敏感释药的优点，且制剂工艺简单，与传统抗肿瘤药物单体的溶液相比，该制剂对肿瘤细胞的毒性大大增加，可广泛应用于抗肿瘤耐药性研究领域。

技术领域

本发明涉及多糖纳米制剂及其制备，具体涉及一种线粒体靶向的多糖纳米制剂及其制备方法。

背景技术

在肿瘤的临床治疗中，手术治疗、放疗、化学治疗是传统的3种治疗方案，其中化学治疗占据着不可替代的重要地位。然而肿瘤细胞对化疗药物所产生的多药耐药(multidrugresistance,MDR)是导致其临床治疗失败的重要原因。MDR是肿瘤细胞免受药物攻击的重要细胞防御机制，是肿瘤细胞对一种化疗药物耐药的同时，也对多种结构不同的、作用机制各异的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象，其产生机制十分复杂。

线粒体是细胞凋亡的调控中心。凋亡信号的刺激会增加线粒体膜通透性，降低线粒体跨膜电位，并导致线粒体透性转换孔的开放和细胞色素C的释放、并最终激活caspase-3，诱导细胞凋亡。因此，线粒体靶向给药促进凋亡从而克服肿瘤耐药性，是目前抗肿瘤研究的一个新方向。

线粒体的跨膜电位和细胞器蛋白的进入机制、是被用来靶向药物至线粒体的主要途径。三苯基膦(triphenylphosphine,TPP)以其较高的正电性和脂溶性被用来修饰药物或多糖，以实现线粒体靶向作用。中国发明专利(公开号CN104694116A)公开一种基于碳点(CDs)的新型活细胞线粒体探针的制备，首先以柠檬酸和尿素为原料水热法合成表面带有氨基的CDs，然后通过酰胺化反应接枝上末端带有羧基的三苯基膦(TPP)小分子，用水系膜和葡聚糖G-25凝胶柱分离纯化得到产物TPP-CDs。中国发明专利(公开号CN104523723A)公开一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统，该递药系统为聚合物胶束，由嵌段共聚物叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸自组装得到，同时合成线粒体靶向阿霉素-三苯基膦复合物(TPP-DOX)，并将阿霉素与阿霉素-三苯基膦(DOX/TPP-DOX)共同包裹于聚合物胶束中得到载药胶束。但是该技术方案中，由于在药物的携载方式上TPP-DOX具有一定的两亲性(即兼具亲水性和亲脂性)，因此采用物理包载TPP-DOX于载体中的方式，可能会导致在存放过程中产生药物泄漏。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种线粒体靶向的多糖纳米制剂及其制备方法，利用多糖良好的水溶性、生物相容性及肿瘤靶向性等优点，将抗肿瘤药物以化学键的方式连接制备成线粒体靶向的纳米制剂。

本发明所提供的技术方案为：

一种线粒体靶向的多糖纳米制剂，包括组分：水溶性多糖、三苯基膦以及含有伯胺或羟基基团的抗肿瘤药物；

所述的三苯基膦通过酰胺键或酯键修饰抗肿瘤药物，所述的三苯基膦通过离子键的方式连接到水溶性多糖；

或者，所述的三苯基膦通过酰胺键修饰到水溶性多糖，所述的抗肿瘤药物以酰胺键或腙键的形式结合到水溶性多糖。

由于水溶性多糖难以包载药物，而上述技术方案中采用新颖的离子键的方式将修饰了线粒体靶向分子三苯基膦的抗肿瘤药物连接到水溶性多糖上，制成线粒体靶向的纳米制剂，具有肿瘤微环境内酸敏感释药的优点，且制剂工艺简单，与传统抗肿瘤药物单体的溶液相比，该制剂对肿瘤细胞的毒性大大增加；其次，采用化学键结合的方式，可以使得药物更加稳定、不易泄漏。