[发明专利]一种焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体的说涉及一种焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物及其制备方法与应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的新方法。自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT在临床治疗中已取得了令人瞩目的成就，因其具有选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性等优点脱颖而出，显示出巨大的潜力和强大的生命力。

光动力疗法的原理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织中，然后利用一定波长的激光直接照射到肿瘤组织上，光敏剂吸收光子能量后由基态变成不稳定的激发态，处于激发态的光敏剂与周围分子发生反应，产生高氧化活性的自由基(如单线态氧)，作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，杀伤靶细胞。

在光动力治疗中，光敏药物(也称光敏剂或光动力药物)作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，难以进行质量控制，生产过程重复性差。为制备结构单一、易于进行质量控制的新药，人们对叶绿素及其衍生物进行了较深入的研究，从中发现了化学结构明确、组成成分单一、红光区吸收较强的光动力药物他拉泊芬(Talaporfin)，被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中，取得了显著的社会效益与经济效益。但他拉泊芬尚存在某些缺点，如制备非常困难，生产成本高，售价高等，影响普及推广。

发明内容

为克服他拉泊芬制备非常困难、生产成本高、售价高等缺点，我们对叶绿素及其衍生物进行了深入细致的研究，通过大量的探索工作，设计并合成了焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物，完成了本发明。

本发明涉及一种焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物及其制备方法与用途。

本发明的技术方案概述如下：

焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物具有下述结构(I)：

焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物的制备方法，包括如下步骤：

将卟啉化合物(II)(其合成方法参照文献Photochemistry and Photobiology，1996，64(1)：194-204)用甲醇溶解，加入含30-35％溴化氢的乙酸溶液，升温搅拌；然后减压浓缩；往残留物中加入甲醇，室温继续搅拌；然后分离得到化合物(III)。上述制得的化合物(III)溶于有机溶剂中，加入碱，室温下搅拌。调节溶液pH；萃取；洗涤，收集有机相；有机相浓缩后进行柱层析分离，得到化合物(I)。

所述步骤中，式(II)制备式(III)时所用的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。

所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的碱是二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等中的任意一种或任意多种的混合物或其水溶液；反应时间为8～18h。

所述步骤中，式(II)制备式(III)时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为二氯甲烷：石油醚的混合溶液(1∶30～30∶1)。

所述步骤中，式(III)制备式(I)时所用的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙二醇、乙酸乙 酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。

所述步骤中，式(III)制备式(I)时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为二氯甲烷∶甲醇的混合溶液(100∶1～5∶1)。

本发明所述的一种焦脱镁叶绿酸a甲醚化合物可作为光动力诊治肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[实施例1]

1、 3-(1-甲氧基乙基)-3-去乙烯基焦脱镁叶绿酸a的制备方法