[发明专利]一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质和制备方法以及它们的检测方法

说明书

本发明提供了一种如式(I)所示的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物及其制备方法，包括将右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的水溶液用强光照射后，经两次HPLC制备得到式(I)化合物，其中一次制备的流动相为A：0.15％磷酸水溶液；B：乙腈，二次制备的流动相为A：0.1％的三氟乙酸水溶液，B：乙腈；洗脱方式为梯度洗脱；本发明还提供了右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的HPLC检测方法，其中流动相为A：0.02％磷酸溶液，B：0.02％磷酸溶液‑乙腈(40：60)，洗脱方式为梯度洗脱。该方法用于右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐原料及制剂的质量研究。

技术领域

本发明涉及药物化学和分析领域，具体涉及一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法。

背景技术

α-硫辛酸(α-Lipoic acid，结构式如下)，化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸，英文名l,2-Dithiolane-3-Pentanoic acid，具有优异的抗氧化作用，被誉为万能抗氧化剂。硫辛酸在临床上应用广泛，可用于治疗肝功能障碍、亚急性坏死脑病、神经性疾病、放射性伤害症、砷镉汞等重金属中毒等疾病的治疗。

随着α-硫辛酸的药理药效学的深入研究，发现硫辛酸的两个对映体显示出不同的生物活性，其中R体生物活性远高于S体，其在抗HIV病毒和抗肿瘤方面也有显著的疗效。但R-(+)-硫辛酸的热稳定性差，在有氧条件下易聚合，不溶于水等现象，这些都影响了它的储存和生物利用度。因此，通常将R-(+)-硫辛酸制成金属盐或有机碱的盐来增加它稳定性、提高其溶解度和生物利用度，以满足医药市场需要。

右旋硫辛酸氨丁三醇为α-硫辛酸消旋体进行拆分后，与氨基丁三醇成盐所得的化合物，可用于制备注射剂。然而α-硫辛酸极易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性，为了保障临床用药安全，对样品中的杂质严格限制尤其重要。目前，α-硫辛酸质量标准已被美国药典和欧洲药典收录，对有关物质检测的色谱条件一致，但仅涉及部分已知杂质。文献(Oxidation of α-Lipoic Acid,J.Org.Chem.,Vol.40,No.1,1975)公开了多种α-硫辛酸的氧化降解产物。CN105254612A也公开了硫辛酸的两种氧化杂质。但本发明人深入研究发现，仍有部分杂质属于未知杂质，尚未分离确证。

发明内容

本发明的目的是提供新的右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物、其制备方法和用途，以及右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的分析检测方法，为右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的原料及制剂的生产和质量研究提供了保障。

本发明的一个方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的新的杂质化合物。

本发明的第二方面是提供一种制备上述式(I)杂质化合物的方法。

本发明的第三方面是提供上述式(I)杂质化合物的用途。

本发明的第四方面是提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐有关物质的检测方法。

为此，本发明提供以下技术方案：

根据本发明的第一方面，提供一种右旋硫辛酸或其氨丁三醇盐的杂质化合物，其结构如式(I)所示，

式(I)化合物化学名为(R)-5-(1,2-二硫戊烷-3-基)戊酸-2,2-二氧化物。所述杂质化合物可以作为杂质对照品使用，例如在右旋硫辛酸或其氨丁三醇原料或制剂的有关物质检查中作为杂质对照品。

根据本发明的第二方面，提供一种制备上述式(I)化合物的方法，包括步骤：

1)将右旋硫辛酸氨丁三醇用纯化水溶解，配制成0.01～1g/ml的水溶液，用光照射该水溶液，得到一次制备样品溶液；例如配制成0.06g/ml的水溶液，用4500lx±500lx强光照射水溶液15天；