[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的新晶型及其制备方法，以及含有所述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物的药物组合物。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，结构式如下所示)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美国Gilead Sciences公司研发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于III期临床。本品口服后迅速转变成替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。

CN1291994C公开了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的制备方法，但没有公开任意相关晶型及数据。CN103732594A公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐及其晶体形式。CN104558036A公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶体形式。

目前尚没有针对替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的晶型和稳定性的相关研究。由于化合物的不同晶型可以在稳定性、物理性质等方面具有差异，直接影响到原料药和制剂的稳定性与生物利用度，因此开发具有稳定性和适用性的晶型具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺反富马酸盐的晶型，该晶型具有很好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物，其特征在于，所述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物为I型结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约6.724±0.2、8.347±0.2、10.785±0.2、16.068±0.2、17.446±0.2、18.150±0.2、20.028±0.2、20.606±0.2度处有特征峰，其中相对强度最大的峰为6.724±0.2度的特征峰。进一步，所述X-射线粉末衍射图谱在约9.584±0.2、11.829±0.2、12.010±0.2、13.627±0.2、21.192±0.2、21.469±0.2、22.930±0.2、24.855±0.2、26.356±0.2、27.598±0.2度处有特征峰。更进一步，上述I型结晶形式的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的XRD图基本如图4所示，所述2θ角允许有±0.2度的误差。

本发明还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的I型结晶的方法，其特征在于，将替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物溶于第一溶剂，搅拌下加入第二溶剂，析晶，过滤，干燥，即得；所述第一溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃；所述第二溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚。例如，在一种示范性实施方式中，所述第一溶剂为甲醇，所述第二溶剂为异丙醚；或者所述第一溶剂为四氢呋喃，所述第二溶剂为甲基叔丁基醚；或者所述第一溶剂为乙腈，所述第二溶剂为异丙醚；或者所述第一溶剂为乙酸乙酯，所述第二溶剂为异丙醚；等等。

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐与第一溶剂的比例为0.01～1g/ml，例如0.05～0.5g/ml，例如该范围的任意数值0.05g/ml，0.08g/ml，0.1g/ml，0.2g/ml，0.3g/ml，0.4g/ml等；第一溶剂与第二溶剂的体积比为1:(3～20)，例如1:(4～15)或者1:(4～10)。所述化合物溶于第一溶剂和/或加入第二溶剂的步骤可以在室温或加热(例如50-70℃)进行，所述析晶可以是室温或低温(如-20℃～10℃)进行。所述干燥可以是室温或加热干燥，更优选室温真空干燥。