[发明专利]一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗老年痴呆药物重酒石酸卡巴拉汀的制备方法。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀化学式如下所示（1），英文名Revastamine，化学名N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯酒石酸盐，为诺华公司研发的第二代胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，选择性作用于脑皮层和海马区，抑制AChE，提高脑中ACh含量从而改善症状，是治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病药物活性成分。但是重酒石酸卡巴拉汀的合成成本较高，因而需不断改进合成工艺，使之更加利于产业化，提高收率，降低成本。

重酒石酸卡巴拉汀化学式（1）

发明内容

本发明的目的是在结合现有文献，并进行大量研发实验优化的基础上，改进并提供一种操作更加简便，适合工业化放大的重酒石酸卡巴拉汀的制备方法；该方法步骤短，收率较高，三废污染小。

本发明的具体合成路线如下：

本发明提供一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将K-3、碱加入搅拌的溶剂中，控温搅拌数小时，氮气置换，然后控温滴加K-2,滴毕加热升温并控温搅拌反应数小时，反应毕，降温至室温，过滤，滤饼加少许上述溶剂淋洗，合并滤液，加适量水搅拌洗涤，静置，分液；水相再用适量上述溶剂萃取一遍，合并有机相，减压浓缩掉溶剂即得到淡黄色油状卡巴拉汀碱K-1；

步骤二：将K-1溶解于溶剂中，然后加入L-酒石酸，加热至一定温度搅拌数小时，然后逐渐降温至析晶温度，控温搅拌析晶数小时，过滤，滤饼加少许成盐溶剂洗涤两次，过滤完毕将滤饼减压真空干燥即得到白色结晶固体重酒石酸卡巴拉汀；

本发明提供一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，反应步骤少，生产周期短，而且产物便于分离纯化，操作简单，后处理简便，综合成本较低；因此是一种新的、可工业化生产的制备方法。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好的理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施案例对本发明作进一步详细的说明。

实施例一

（1）N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯K-1的制备：

无水碳酸钾（41.4g，0.30mol）、3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酚K-3(33.0g,0.20mol)加入200ml乙酸乙酯中，控温20℃-30℃搅拌2小时，然后物料用冷冻液冷却降温至0℃-10℃，氮气置换3次，控温0℃-10℃滴加N,N-甲基乙基氨基甲酰氯K-2（24.3g，0.20mol），1.5小时滴加完毕后0℃-10℃继续搅拌反应2小时，然后加热升温至60℃-70℃保温反应12小时，HPLC监控原料K-3小于2.0%，反应液用冷却液冷却至不高于30℃，反应液抽滤，滤饼加乙酸乙酯15ml*2淋洗两遍，滤液合并，加纯化水100ml搅拌洗涤30分钟，静置分液，收取上层有机相，下层水相在家50ml乙酸乙酯搅拌30分钟，静置分液，上层有机相与前面有机相合并，控温40℃-50℃、真空-0.090Mpa以上，减压浓缩至冷凝器无液滴下落，物料冷却至室温称重，得到浅黄棕色油状物50g，HPLC纯度86%，为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯K-1，折算摩尔收率为86%（以K-3计）；

（2）N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯酒石酸盐K-5的制备：

N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯K-1（50.0g*86%，0.17mol)中加入甲醇（100ml）丙酮（1000ml），搅拌30分钟后，加入L-酒石酸（30.0g,0.20mol），搅拌下反应液加热至60-65℃，控温60℃-65℃搅拌至反应液溶清，然后反应液逐渐降温至-5-0℃，并在此温度保温搅拌12小时，当有大量晶体析出时，继续-5-0℃保温搅拌3小时，然后过滤，滤饼加丙酮20ml*2洗涤两遍，过滤至无液滴滴下，收集滤饼25-50℃真空干燥8小时，得到白色结晶固体54.5g，HPLC纯度99.6%，为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯酒石酸盐K-5，折算摩尔收率为80%（以K-1计）。

实施例二

（1）N-乙基-N-甲基-氨基甲酸-3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯K-1的制备：