[发明专利]一种盐酸曲唑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学化工领域，尤其涉及一种盐酸曲唑酮的制备方法。

背景技术

盐酸曲唑酮(trazodonehydrochloride)是三唑吡啶的衍生物，临床上主要 用于治疗抑郁症和伴随抑郁症状的焦虑症以及药物依赖者戒断后的情绪障碍。 本产品副作用低，耐受性强，其作用机理是：抑制突触神经元对5-HT的摄取， 从而增加突触间隙中5-HT浓度以传递信息，达到抗抑郁的目的。临床上还证 实了盐酸曲唑酮的抗抑郁和抗焦虑特性可用于治疗从可卡因、苯并二氮杂类和 酒精的戒断症状。此外，盐酸曲唑酮对改善睡眠障碍具有明显的疗效。

目前制备盐酸曲唑酮过程中会伴随有多种杂质产生，其中杂质烷基化合物 N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪被定为疑似基因毒性杂质，其在USP38中被 列为关键杂质，考虑到盐酸曲唑酮的最大日剂量为600mg，该杂质被限定为不 应超过2.5ppm。由于该杂质为合成曲唑酮的反应物之一，根据化学反应平衡原 理，其无法彻底转化成曲唑酮，因此控制其残留成为了制备盐酸曲唑酮的难点 和关键工艺，如何在盐酸曲唑酮合成过程中控制杂质N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙 基)-哌嗪的产量，提供一种杂质产生较少的盐酸曲唑酮的制备方法，已成为本 领域内亟待解决的技术问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸曲唑酮的制备方法，旨在减 少盐酸曲唑酮的制备产物中杂质N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪的含量。

本发明是这样实现的，一种盐酸曲唑酮的制备方法，包括以下步骤：

将N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪盐酸盐与吡啶三唑酮在溶剂中混合， 加入碱，升温回流；

对反应体系依次进行热过滤、添加碱液并再次升温回流；

析晶，获得曲唑酮；以及

将所得曲唑酮与盐酸反应。

进一步地，所述吡啶三唑酮与所述N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪盐酸 盐的物质的量之比为1～1.5:1。

进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种；所述碱与所述N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)- 哌嗪盐酸盐的物质的量之比为2～3:1。

进一步地，所述溶剂为正丁醇、异丁醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、 四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种； 所述溶剂与所述N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪盐酸盐的体积质量比为10～ 30mL:1g。

进一步地，所述升温回流的产物包括N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪，所 述升温回流的终点为HPLC检测到所述N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙基)-哌嗪的含 量低于0.05％。

进一步地，所述热过滤的温度为50～75℃。

进一步地，所述碱液的浓度为5％～20％wt；所述碱液的溶质为氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种。

进一步地，所述碱液与所述溶剂的体积比为1％～15％:1。

进一步地，所述升温回流的温度为80～85℃。

进一步地，所述再次升温回流的温度为82～87℃，时间为6～8小时。

进一步地，所述析晶的温度为-5～15℃，时间为1～4小时。

进一步地，所述制备方法在结晶之后还包括：过滤，干燥。

进一步地，所述盐酸的浓度为12mol/L，所述曲唑酮与盐酸反应的条件为 将反应体系调节至pH为1～5。

本发明还提供了一种盐酸曲唑酮制备中杂质N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯丙 基)-哌嗪的含量降低方法，采用上述所述的制备方法进行反应。

本发明与现有技术相比，有益效果在于：本发明通过改进盐酸曲唑酮的制 备工艺，通过调整反应过程中各反应参数，且在合成反应结束后补加碱水溶液 继续反应，进行升温回流及降温结晶等操作，使杂质N-(3-氯-苯基)-N′-(3-氯 丙基)-哌嗪的残留量在2.5ppm以内，达到了行业限定标准。本发明的盐酸曲唑 酮的制备方法，提高了产品总收率；流程精简步骤，降低了生产成本；且工艺 稳定，可进行工业化生产。

附图说明