[发明专利]一种噁唑烷酮化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种噁唑烷酮化合物的制备方法，具体为(S)‑[N‑3‑(3‑氟‑4‑(4‑苯基哌嗪基)苯基)‑2‑氧代‑5‑恶唑烷基]甲基乙酰胺的新的制备方法，涉及医药领域。现有制备方法试剂选择效果不理想，后处理操作难度大，收率低，不利于工业放大。本发明对各个步骤均进行了改进，避免使用了毒性较大的原料并选择更优试剂、更易操作的处理工艺，大大提高了产品收率，工艺更加稳定，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种噁唑烷酮化合物的制备方法。

背景技术

噁唑烷酮类抗菌药物是上世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌素。该类药物在化学结构上具有噁唑烷酮母核，拥有全新的抗菌机制，对革兰氏阳性球菌，特别是多重耐药的革兰氏阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他抗菌药物不存在交叉耐药现象。

噁唑烷酮类化合物主要合成路线有以下几种：

路线一(利奈唑胺合成)：

路线二(利奈唑胺合成)：

路线一和路线二都用了试剂叠氮钠进行叠氮反应，危险系数高，操作难度大，不利于工业放大。

路线三(利奈唑胺合成)：

路线三中起始原料3-氟苯基异氰酸酯本身毒性很大且带有残留的光气，成环收率低，不适合工艺放大。

路线四((S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的合成，CN01144613.7)：

路线四中部分试剂的选择效果不甚理想，中间体后处理操作不利于工艺放大。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种噁唑烷酮化合物：(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺新的制备方法，可操作性强，反应时间显著缩短，后处理更加简单，收率明显提高。

一种新的(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

1)苯基哌嗪和3，4-二氟硝基苯为原料，反应得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯；

2)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)硝基苯还原得到3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；

3)3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与氯甲酸苄酯为原料，反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺；

4)N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯胺与为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇；

5)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇和甲烷磺酰氯为原料，反应得到(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯；

6)(R)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲醇甲磺酰酯与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，反应得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺；

7)(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺在液氨或甲胺水溶液存在下得到(S)-[N-3-(3-氟-4-(4-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基胺；