[发明专利]一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，具体公开了一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法。该造影剂的优点在于对肝脏、肾脏和脾脏等脏器的造影持续时间达到2h以上，持续时间最长能够达到6h以上，是目前已报道的微气泡类超声造影剂中超声造影持续时间最长的一类造影剂。另外该造影剂的制备工艺简单可控，易于进行规模化生产，生产原料都是目前已经批准的可注射药用辅料，具有很广阔的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有超长持续时间的超声造影剂及其制备方法。

背景技术

超声造影剂通常是脂质、聚合物或蛋白质包裹的直径在10微米以下的气体微泡，能够在超声成像中用来增强检测部位的回声信号。超声造影剂在人体微小血管和组织血流灌注检测与成像方面具有很大优势。另外，近些年的研究表明超声造影剂在肿瘤或炎症部位的靶向成像和药物递送等方面表现出了广阔的应用前景，因此可以预见超声造影剂在不久的将来将会成为临床上超声诊断或治疗中的不可或缺的试剂。

目前超声造影剂已经有很多产品进入临床应用，国际市场上如Definity、Optison、Sonazoid、Sonovue等，国内市场上现在有Sonovue、雪瑞欣可以使用。尽管超声造影剂在超声诊断中有着诸多应用优势，但是目前国内临床诊断中超声造影剂却很少被普通民众所使用，一般只有在三甲以上的医院才会有较多的使用。这其中一个很重要的原因就是造影剂的价格非常昂贵，如每瓶Sonovue的价格在700人民币左右，雪瑞欣的价格更是高达每瓶900多人民币，普通老百姓难以负担得起，极大地限制了超声造影剂的普及。另外目前已有的超声造影剂的成像时间都比较短(Sonovue的有效时间为4-8分钟，雪瑞欣不足2分钟)，难以满足一个完整的超声检查的需求。尤其是随着介入超声等技术的发展，对具有长持续时间的造影剂的需求就更加迫切。

另外，随着超声分子影像和介入治疗的发展，亚微米的微泡(即含有一定比例的纳米泡的超声微泡)开始显现出巨大的应用潜力。纳米泡在高频超声下稳定性更好，具有更好的穿透血管的能力，而微米级微泡的超声造影增强效果更好，亚微米的微泡结合了两者的优势表现出更好的应用价值。例如研究发现Definity由于含有一定比例的纳米泡具有更好的超声溶栓效果，而同等条件下的白蛋白微泡由于均是微米级尺寸则没有这种效果。

发明内容

基于以上需求和问题，本发明提供一种具有超长持续时间的超声造影剂的制备方法，该方法操作简单，微泡包膜材料可以在很温和的条件下分散得到均一稳定的溶液，可以进行过滤除菌，容易进行产业化生产。本发明所述超声造影剂为冻干制剂，为了制备冻干制剂，需要先制备超声微泡包膜材料的混悬液，混悬液中的成分是双亲性包膜材料、冻干保护剂和溶剂。

本发明技术方案如下：

一种具有超长持续时间的超声造影剂的制备方法，包括以下步骤：

1)制备微泡包膜材料混悬液，其中所述混悬液的溶剂为叔丁醇和水混合液；

2)冷冻干燥所述混悬液，制得微泡冻干粉；

3)将所述微泡冻干粉充入填充气体，所述填充气体为混合气体。

本发明所述包膜材料为双亲性包膜材料，其主要组分是带有负电荷的磷脂，疏水链的长度以18个碳为宜，适合的磷脂包括二硬脂酰基-磷脂酰甘油、二硬脂酰基-磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基-磷脂酸等中的一种。研究发现，由于这些磷脂在生理条件下净电荷为负，保证了微泡带有较强的负电荷，从而使得稳定性大大提高。且较长的疏水链能够保证能够形成稳定的膜结构以防止微泡内部气体的溢出。另外这些磷脂的亲水性头部中的磷酸、甘油、丝氨酸等结构能够通过氢键或静电相互作用形成稳定的亲水层，大大提高微泡的稳定性。