[发明专利]盐酸普拉克索中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。

背景技术

盐酸普拉克索(Pramipexole dihydrochloride)，化学名称是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O，商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：

其中，(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体，目前国内外对其合成方法均有研究，WO2006097014采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，与硼氢化钠和BF₃乙醚溶液进行还原反应，反应过程生成硼烷直接参与反应。这种工艺缺点是反应过程生成硼烷，同时BF₃剧毒，遇潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。

CN104496936A同样采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，制得的盐酸普拉克索中间体即(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其易燃易爆的还原试剂，在运输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成本加高，不利于工业化生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，该方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。

本发明提供的一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，可以用如下反应方程式表示：

具体包括以下步骤：

在惰性气体的保护下，将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与NaBH₄和固体超强酸在反应溶剂中接触反应，生成盐酸普拉克索中间体。

其中，固体超强酸为钛系固体超强酸、锆系固体超强酸、铁系固体超强酸中的一种或几种。

其中，钛系固体超强酸为SO₄^2-/TiO₂，锆系固体超强酸为WO₃/ZrO₂，铁系固体超强酸为Fe₂O₃/S₂O₈^2-/La³⁺。

其中，NaBH₄和(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑反应的摩尔比为3：1～6：1。

其中，合成方法还包括在进行接触反应之前，对固体超强酸进行活化的步骤。

其中，合成方法还包括如下步骤：

在接触反应结束后，对反应所得的溶液过滤得到滤液，用氢氧化钠溶液将滤液的pH值调节至10～12，然后进行萃取、分液，有机相干燥、浓缩，最后得到盐酸普拉克索中间体的粗体。

其中，反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环，DMF中的一种或多种。

其中，接触反应的温度为60～100℃，时间6～8小时。

其中，所述的惰性气体为氮气。

其中，当固体超强酸为钛系固体超强酸时，钛系固体超强酸的用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的1％～8％。

其中，本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，其反应机理为：硼氢化钠与底物反应生成中间体，继续与底物进行加成反应，然后在固体超强酸提供酸性条件下脱水生成碳正离子，再结合一个氢负离子即可得到亚甲基化合物。具体过程见下式：

与现有技术相比，本发明的具有有益效果：