[发明专利]盐酸普拉克索中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。

背景技术

盐酸普拉克索(Pramipexoledihydrochloride)，化学名称是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C₁₀H₁₇N₃S·2HCl·H₂O，商品名森福罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：

(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间体，目前国内外对其合成方法均有研究，专利文件WO2006097014，采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，硼氢化钠和BF₃乙醚溶液进行还原反应，反应过程生成硼烷直接参与反应，避免了硼烷的保存以及运输，这种工艺缺点是反应过程生成硼烷，同时BF3剧毒，遇潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。

公开专利201510006650.1同样采用(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原料，在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其易燃易爆的还原试剂，在运输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成本加高，不利于工业化生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体即(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成方法，该方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得的特点

本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括以下步骤：

(1)在惰性气体的保护下，将酸性离子液体、硼氢化钾加入到溶剂中，构成还原体系；

(2)在还原体系中加入(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。

其中，酸性离子液体包括溴化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐、1-甲基咪唑硫酸氢盐、1-甲基咪唑磷酸二氢盐、N-甲基-2-吡咯烷酮硫酸氢盐、N-(3-磺酸基丙基)吡啶硫酸氢盐、N-(4-磺酸基丁基)吡啶硫酸氢盐中的一种或多种。

其中，酸性离子液体、硼氢化钾、(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为:0.1:2.0:1.0～0.5:2.0:1.0。

其中，合成方法还包括位于步骤(2)之后的步骤：

(3)反应结束后，将反应后溶液降温至-5～15℃，并滴入浓盐酸；

(4)3～5h后，用碳酸钾调节反应后溶液的PH至9～10，依次通过浓缩、萃取得到盐酸普拉克索中间体的粗相。

其中，溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的3.0～8.0倍。

其中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及甲基叔丁基醚中的一种。

其中，惰性气体为氮气。

其中，步骤(1)和步骤(2)之间还包括步骤：

(21)对构成的还原体系搅拌4～8小时；

步骤(2)包括：

反应温度为30±5℃，反应时间为3～5小时。

其中，步骤(4)包括：

搅拌3～5h，用30％碳酸钾调节反应后溶液的PH值至9～10，浓缩至无液体流出，将浓缩后产物溶于乙酸乙酯中，滴加饱和碳酸钠溶液，析出类白色固体，经抽滤、干燥，得盐酸普拉克索中间体的合成方法。

其中，步骤(3)包括：

滴入的浓盐酸的量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的1.1～1.5倍。

其中，硼氢化钠与底物反应生成中间体，继续与底物进行加成反应，然后在酸性条件下脱水生成碳正离子，再结合一个氢负离子即可得到亚甲基化合物。

具体机理如下：

与现有技术相比，本发明的具有有益效果：