[发明专利]手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类式(I)所示Ugi’s胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法，以式(VI)手性胺和式(V)二茂铁化合物为起始原料，依次经过还原胺化、还原胺化或胺基的烷基化、取代反应和胺取代反应，得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体；或经过还原胺化、氢化脱苄、还原胺化或胺烷基化反应，得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。所述式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体可用于合成Josiphos类二茂铁双膦配体，以作为各种金属络合催化剂的手性配体，是制备医药中间体、农用化学品的重要手性催化剂配体，在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用，并且适用于工业化规模生产。

技术领域

本发明属于手性化学合成技术领域，具体涉及一种手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法和在合成Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。

背景技术

手性二茂铁在不对称催化、材料科学以及生物医学领域有着广泛和深入的研究【(a) Hyashi,T.；Togni,A.,Eds.In Ferrocenes；VCH:Weinheim,Germany,1995.(b)Togni,A.；Haltermann,R.L.,Eds.In Metallocenes；VCH:Weinheim,Germany,1998.(c)Stepnicka,P.,Ed.In Ferrocenes；Wiley:Chichester,2008.】,其中关键中间体手性Ugi’s胺开始是由外消旋体经过 (R)-(+)-酒石酸拆分得到的【(a)Marquarding,D.；Klusacek,H.；Gokel,G.；Hoffmann,P.；Ugi,I.K., J.Am.Chem.Soc.1970,92,5389-5393；(b)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.； Ugi,I.K.,Angew.Chem.Int.Ed.1972,11,138-140；(c)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.；Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1973,95,482-486；(d)Gokel,G.W.；Ugi,I.K.,J.Chem.Educ.1972,49,294-296；】。此后，用酶催化的方法制备手性Ugi’s胺成为了主流方法，即采用酶选择性酯化外消旋1-二茂铁基乙醇制备公斤级的规模。为了避免繁琐的重结晶过程，现在制备Ugi's胺时都会在之前的步骤引入手性中心，即先制备手性1-二茂铁基乙醇然后再合成光学纯的Ugi’s胺。但是上述方法在公斤级制备中经常会遇到手性纯度或者合成效率不高以及需要使用昂贵的手性催化剂等问题【(a)Blaser,H.U.；Pugin,B.；Spindler,F.；Thommen,M., Acc.Chem.Res.2007,40,1240-1250；(b)Schwink,L.；Knochel,P.；Tetrahedron Lett.1996,37, 25-28；(c)Blaser,H.U.；Spindler,F.；Studer,M.,Appl.Catal.,A 2001,221,119-143.(d)Lam,W.S.； Kok,S.H.L.；Au-Yeung,T.T.L.；Wu,J.；Cheung,H.Y.；Lam,F.L.；Yeung,C.H.；Chan,A.S.C., Adv.Syn.Cata.2006,348,370-374.】。手性Ugi's胺的特性决定其在高光学活性的手性二茂铁配体制备中成为关键中间体，以R构型的Ugi's胺制备SFc构型的手性二茂铁衍生物是手性二茂铁配体合成的常用策略【Hayashi,T.；Mise,T.；Fukushima,M.；Kagotani,M.；Nagashima,N.； Hamada,Y.；Matsumoto,A.；Kawakami,S.；Konishi,M.；Yamamoto,K.；Kumada,M.；Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,1138-1151.】。鉴于手性二茂铁化合物广泛的用途，但又缺乏高效的合成工艺来大量制备手性Ugi's胺，研究者希望找到一种不使用手性拆分的方式高效低廉地合成手性 Ugi's胺进而找到高效低廉合成手性Josiphos类二茂铁双膦配体的方法。

发明内容