[发明专利]一种洛索洛芬中间体的制备方法

权利要求书

1.一种洛索洛芬中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在醇钠的存在下，在有机溶剂中苯乙腈与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-(苯基氰基)丙酸钠；

2)在有机溶剂中使2-(苯基氰基)丙酸钠与硫酸二甲脂反应得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在碱性条件下反应得到2-苯基丙腈；

4)2-苯基丙腈在碱性条件下水解，反应后加酸酸化得到2-苯基丙酸；

5)2-苯基丙酸、氢溴酸和多聚甲醛混合后在酸性条件发生溴甲基化反应，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

2.如权利要求1所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，步骤1)和2)中所述的有机溶剂是甲苯或氯苯。

3.如权利要求1所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述醇钠包括甲醇钠、甲醇钠和甲醇的混合物、乙醇钠、乙醇钠和乙醇混合物。

4.如权利要求2所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，

步骤1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇钠混合后，升温至20℃～100℃，保温反应1小时～10小时；反应结束后，蒸出甲醇或乙醇；

步骤2)中：将步骤1)中得到反应液降温至35℃，控制反应温度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后，控制温度在45℃～105℃后，保温反应1小时～10小时，降温至35℃，加入水，溶解后分层，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

步骤3)中：将液碱、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升温至50℃～110℃，反应1小时～10小时；反应毕，加入水搅拌，溶解，分层，精馏得2-苯基丙腈；

步骤4)中：将液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80℃～130℃，回流反应5小时～20小时；反应结束后，降温至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值为1-5，分层，精馏得2-苯基丙酸；

步骤5)中：将氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸混合后，滴加硫酸；加酸完毕后，升温至60～120℃，保温反应3～20小时，分去下层水层，并水洗至水相呈pH值为6.5-8，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品；加入二甲苯溶解，重结晶，离心、洗涤，干燥即得2-(4-溴甲基苯基)丙酸成品。

5.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，采取常压蒸馏蒸出甲醇或乙醇。

6.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述醇钠为甲醇钠，步骤1)中，苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、甲醇钠投入量的重量比为1：1.0-1.5：0.5-0.6：4.5-5。

7.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，氢溴酸、多聚甲醛与2-苯基丙酸投入量的重量比为1：1.75-2：0.3-0.38。

8.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，在20℃-50℃下滴加硫酸。

9.如权利要求4所述的洛索洛芬中间体制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，重结晶的次数为3-5次。