[发明专利]一种洛索洛芬中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，尤其涉及一种洛索洛芬中间体的制备方法。

背景技术

洛索洛芬(LoxoprofenSodium)属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药,具有口服量少、高效、副作用小等优点。2-(4-溴甲基苯基)丙酸是合成洛索洛芬的关键中间体之一，临床表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、抗风湿效果最好，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此品由日本三共制药株式会社于1986年研制上市，目前已在日本、韩国、欧美等许多国家上市，且增长势头强劲。我国也于近年开始生产并在临床应用，但现有合成路线普遍存在着原料来源困难，生产工艺复杂，副产物较多、收率低等缺点。

从目前的报道的国内外文献来看，2-(4-溴甲基苯基)丙酸主要是在芳环上引入异丙酸基，再溴甲基化。

1)通过卤素芳烃与带有异丙酸基团的碳负离子反应制得：

此反应收率低，据报道仅为34％，NaH工业上控制严格。

2)以苯乙腈为原料，与各种甲基化试剂(如CH₃I、CH₃CL)反应，制得2-甲基芳基乙腈，再水解得芳基异丙酸。

通过2-(4-甲基苯基)丙酸侧链溴化和2-苯基丙酸溴甲基化制得。

直接甲基化，多甲基产物多，纯度不高。

3)由苯乙酮与氯乙酸乙酯发生Darzens反应制得芳基异丙酸。

此反应路线长，收率低。

4)以苯乙酮为原料，经加氢还原、氯化、氰化、水解等步骤制得芳基异丙酸。

制得芳基异丙酸再经溴甲基化得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸，其杂质较多，去除工艺复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种洛索洛芬中间体的制备方法，解决现有洛索洛芬中间体制备方法，产品选择性差，纯度低，转化率低，副产物多、原料昂贵，成本高的问题。

为解决上述问题，一种洛索洛芬中间体的制备方法，包括如下步骤：

1)在醇钠的存在下，在有机溶剂中苯乙腈与碳酸二甲酯发生甲基化反应，得到2-(苯基氰基)丙酸钠；

2)在有机溶剂中使2-(苯基氰基)丙酸钠与硫酸二甲脂发生反应得到2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

3)2-(苯基氰基)丙酸甲酯在碱性条件下反应得到2-苯基丙腈；

4)2-苯基丙腈在碱性条件下水解，反应后加酸酸化得到2-苯基丙酸；

5)2-苯基丙酸与氢溴酸、多聚甲醛混合后在酸性条件发生溴甲基化反应，得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

本发明设计新的合成路线通过以苯乙腈为起始原料，与碳酸二甲酯发生高选择性甲基化反应及其后与硫酸二甲脂反应，该两步反应选择性高，副产物少，从根本上避免更多杂质的带入；进而得到高纯度的2-(苯基氰基)丙酸甲酯进行后续的三步反应，而后三步反应副产物少、处理简单、反应条件温和；整个工艺过程产品选择性好，纯度高，转化率高，副产物少；原料简单易得，生产条件温和，过程简单、生产成本低、污染小。

可选的，步骤1)和2)中所述的有机溶剂是甲苯或氯苯。采用甲苯与氯苯作用反应的溶剂，其对反应的影响较小，且甲苯和氯苯比甲醇或乙醇的沸点高出许多，容易分离。

可选的，醇钠包括甲醇钠、甲醇钠和甲醇的混合物、乙醇钠、乙醇钠和乙醇混合物。

可选的，所述步骤1)中：苯乙腈、碳酸二甲酯、甲苯、醇钠混合后，升温至20℃～100℃，保温反应1小时～10小时；反应结束后，蒸出甲醇或乙醇。

步骤2：步骤1)中得到反应液降温至35℃，控制反应温度在35℃～85℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后，控制温度在45℃～105℃后，保温反应1小时～10小时，降温至35℃，加入水，溶解后分层，蒸出甲苯，得2-(苯基氰基)丙酸甲酯；

步骤3中：将液碱、水、2-(苯基氰基)丙酸甲酯混合后，升温至50℃～110℃，反应1小时～10小时；反应毕，加入水搅拌，溶解，分层，精馏得2-苯基丙腈；

步骤4中：将液碱、水、2-苯基丙腈混合后，升温至80℃～130℃，回流反应5小时～20小时；反应结束后，降温至20℃～60℃，滴加硫酸，直至pH值为1-5，分层，精馏得2-苯基丙酸。