[发明专利]一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法

说明书

一种2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇的合成方法，步骤包括：将2‑氯甲基环氧丙烷与1，3‑二氟苯混合，在催化剂的作用下进行反应，获得2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑氯‑3‑丙醇；将2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑氯‑3‑丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯；将1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获得产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯；将2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中，然后与硼氢化物反应，获得目标产物2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇；合成路径为：

技术领域

本发明涉及泊沙康唑中间体的合成方法，具体涉及一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法。

背景技术

泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：

欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：

上述方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇生产成本高大幅升高。另外，更为重要的是该方法中还要用到格氏反应，该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产；此外，该反应过程还要用到强烈刺激性的化合物氯乙酰氯，污染较大，且严重影响实验人员的身体健康。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、不使用强刺激性的化合物氯乙酰氯、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且不用强烈刺激性的化合物氯乙酰氯、后处理简单，操作简便的2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法，步骤包括：

(1)将2-氯甲基环氧丙烷(环氧氯丙烷)与1，3-二氟苯混合，在催化剂的作用下进行反应，获得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇；

(2)将步骤(1)获得2-(2，4-二氟苯基)-1-氯-3-丙醇与硫酸氢钾和氯苯混合反应，获得1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；

(3)将步骤(2)获得的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯进行反应，获得产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯；