[发明专利]一种多巴胺D4受体配基及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一类多巴胺D₄受体配基，具体涉及一种多巴胺D₄受体配基2-(3-(4-(4-取代苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯并噻唑类化合物及其制备方法。

背景技术

多巴胺在许多生理过程中发挥重要作用，尽管脑中多巴胺神经元相对较少，但对于诸如记忆、学习、认知、运动行为及药物成瘾、精神分裂症、帕金森症等许多由多巴胺受体调节的脑生理活动与疾病而言，其重要性被广泛认知。因此，有许多药物靶向多巴胺受体。基于药理学特征、结构特点及对cAMP的影响不同，可将多巴胺受体分为D₁-样和D₂-样受体两大类型。D₁-样受体包括D₁受体、D₅受体；D₂-样受体又可分为D₂受体、D₃受体、D₄受体三种亚型。多巴胺D₄受体属于G蛋白偶联类的受体，由387个氨基酸组成，其肽链跨越细胞膜七次，肽链的氨基端(N端)在细胞外，羧基端(C端)在细胞内。D₄受体与D₂受体同属第11染色体，在11P15位置上。D₄受体与D₂受体、D₃受体分别具有41％和39％的同源性。多巴胺D₄受体能与G_i/o蛋白作用，抑制腺嘌呤环化酶，早期研究揭示多巴胺受体在精神、神经疾病的治疗中发挥重要作用。

多巴胺D₄受体配基包括N-芳杂环化合物、7-氮杂吲哚类、苯基哌嗪类、苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮类等，根据它们对受体作用的不同，可分为激动剂和拮抗剂。多巴胺D₄受体激动剂主要用于注意缺陷多动障碍、帕金森症、情绪障碍等疾病的治疗，而拮抗剂常用作抗精神病药物。氯氮平是D₄受体拮抗剂中的典型代表，它能有效地治疗精神分裂症患者所表现的各种相关症状，而且几乎不引起锥体外副作应。非典型抗精神病药物氯氮平对D₄受体有一定的亲和性，治疗浓度时仅占据30～60％的D₂受体，可缓解50％的“难治性”病人症状而很少引起锥体外系和神经内分泌副作用，这一研究结果表明特异性的D₄受体配基可能对精神分裂症具有较好的疗效。近年来研究报道了多种多巴胺D₄受体配基，但这些配基由于缺乏选择性或者药理学性质达不到要求而未能进入临床使用。由于现有D₄受体配基的选择性、亲和性或药理学性质并不令人满意，因此，人们正在探索新的D₄受体配基。如果D₄受体拮抗剂确实既能治疗精神分裂症，而又不产生锥体外路症状，那么，开发以D₄受体为目标的特异性配基，将可能为精神分裂症的治疗提供有效的、无锥体外系副作用和神经内分泌副作用的药物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类潜在的多巴胺D₄受体配基，该多巴胺D₄受体配基为2-(3-(4-(4-取代苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯并噻唑类化合物，其结构式如式(I)所示：

本发明的目的之二在于提供上述多巴胺D₄受体配基的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将摩尔比为1.0:1.5～2.0的2-(3-氯丙基)苯并噻唑与N-甲酰基哌嗪溶解在无水溶剂中，加入还原剂，室温下搅拌20-30小时后加入冰水，混匀后用有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后经柱层析分离纯化得到2-(3-(4-哌嗪甲醛-1-基)丙基)苯并噻唑；

(2)将步骤(1)制得的2-(3-(4-哌嗪甲醛-1-基)丙基)苯并噻唑与3-10mol/L的H₂SO₄在60℃-90℃反应10小时后冷至室温，加入碱中和多余的酸，并形成碱性混合物，用有机溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后经柱层析分离纯化得到2-(3-(4-哌嗪-1-基)丙基)苯并噻唑；