[发明专利]一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种CDK抑制剂和MEK抑制剂的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供了水合物或无水物晶型，命名为晶型I、晶型II和晶型III。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶及其制备方法。

背景技术

随着黑色素瘤耐药问题的不断出现，多个靶点药物的联合用药已成为靶向治疗研究的主要发展方向。NRAS基因突变是皮肤恶性黑色素瘤患者常见的基因变异类型，约占20％。NRAS基因突变患者愈后多不良，且缺乏针对性的靶向治疗药物。研究发现，在NRAS突变的黑色素瘤细胞中，MAPK信号通路异常活化，且存在多个细胞周期检查点失调。因此，同时抑制MAPK信号关键通路分子MEK，及细胞周期关键调节激酶CDK4/6，可能起到协同的抗肿瘤效应，提高抗肿瘤疗效。

诺华公布了CDK抑制剂LEE011(Ribociclib)与MEK抑制剂MEK162(Binimetinib)联用治疗NRAS突变黑色素瘤的I期临床数据，临床显示LEE011和MEK162的组合药物临床效果良好，目前该组合正在进行II期临床。

LEE011是一种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，用于治疗抗药性乳腺癌和黑色素瘤药物，在临床前研究中表现良好，获得了积极的研究成果，目前处于临床III期研究中。LEE011的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其结构如式(Ia)所示：

MEK162是一种口服丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂，目前在美国处于三期临床试验，用于NRAS基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式(Ib)所示：

专利WO2014097125A1公开了LEE011和MEK162的组合物，但该组合物为两种组分的物理混合，两种组分之间并未形成共晶，这与本发明有本质的不同。

药物共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用一般为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成一般不会破坏药物活性成分的共价键。有报道认为，使药物形成共晶有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8)，2006，pp.1888-1897.)，比如稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114-123.)。因此药物共晶成为药物固体制剂的一个新选择。

现有技术中，药物共晶通常由药物活性成分和共晶试剂形成，共晶中的药物活性成分通常采用结构刚性较强和对称性较高以及相对分子质量较低且含有质子的良给体或受体的化合物分子，而共晶试剂多为药用辅料、维生素、氨基酸及食品添加剂等。目前，尚未见将二种药物活性成分制成共晶且研究其治疗效果的相关报道，特别是未见将LEE011和MEK162两种药物活性成分形成共晶的相关报道。

发明内容

本发明的发明人通过大量实验研究，惊奇地发现LEE011和MEK162这两种药物活性成分可以形成多种共晶，且这多种共晶具有适于生产和应用等方面的明显优势。

本发明的目的之一是提供CDK抑制剂(LEE011)和MEK抑制剂(MEK162)的共晶，本发明所提供的共晶稳定性好，引湿性低，它们与LEE011和MEK162等摩尔物理混合物相比，各组分溶出速率快，溶解度更高。