[发明专利]一种含有邻硝基苄酯光降解基团的表面活性剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型光控表面活性分子及其制备方法，具体涉及以邻硝基苄酯为光降解基团，以仲胺双长链为疏水基团，二乙烯三胺五乙酸为亲水基团的新的表面活性分子及其合成的新方法，属于表面活性剂领域。

背景技术

环境响应两亲分子组装体因其在药物可控释放方面的潜在应用而备受关注，而光响应则体外可控且无需体内特定的化学变化。将药物包裹在载体内，静脉注射进入血液循环，体外紫外或近红外光刺激，实现药物的可控释放，从而有效地降低了药物损失和对人体的毒副作用，提高生物利用度。

邻硝基苄酯具有双光子效应的特殊结构，在近红外光照射下酯键可断裂，达到药物可控释放效果，关于邻硝基苄酯的近红外可控释放近年来引起研究者关注。其中，江金强等人设计了以邻硝基苄醇为疏水端的嵌段共聚物，酯化反应引入酯基，包裹疏水药物尼罗红，365nm或者700nm光照射25min药物完全释放(Macromolecules 2006,39,4633-4640)；Minhyuck Kang和Bongjin Moon等人以邻硝基苄酯为桥梁引入设计的分子中间，酰氯与苄醇反应引入酯基，350nm紫外光照射2h邻硝基苄酯体系基本断裂(Macromolecules 2009,42,455-458)；董建明等人通过苄溴亲和取代引入邻硝基苄酯基团，并通过缩聚缩小囊泡粒径，提高了施药载体的稳定性(Langmuir 2012,28,1733-1737)。然而传统的邻硝基苄酯引入方法，往往以邻硝基苄醇为底物通过与酸酐、酰氯、活泼酸酯化反应，引入所需光响应酯基。此种方法存在一定的结构局限，苯环往往只在结构末端，一旦涉及到苯环进入结构中间，对酯化反应的羧酸活性要求较高，受到限制。

二乙烯三胺五乙酸与钆络合可作为核磁造影剂使用，本发明中表面活性分子引入二乙烯三胺五乙酸作为亲水基团将可用作功能性核磁造影剂。二乙烯三胺五乙酸有五个羧基，反应往往需要一个羧基，故需要把其余四个羧基保护起来，得到更加专一的结构。传统的二乙烯三胺五乙酸的羧基一般在合成过程引入叔丁基醇成酯进行保护，但是合成过程步骤繁琐，反应时间较长，效率不高且羧基选择性保护也是一个难点。Arano等以二乙烯三胺为原料，在合成二乙烯三胺五乙酸过程中通过溴乙酸叔丁酯保护羧基，留下一个末端羧基(J.Med.Chem.1996,39,3451.)。Giordano等同样以二乙烯三胺为初始原料先保护端基胺，最后合成留有中间羧基的二乙烯三胺衍生物(Synthesis 2004,1835.)。Davies等以2,2'-二氯二乙基胺盐酸盐为原料，在合成二乙烯三胺五乙酸衍生物过程中保护两端羧基留下中间羧基(J.Pept.Sci.2002,8,663.)。

发明内容

本发明的目的在于提出一种利用有机碱DBU以苄溴衍生物和二乙烯三胺五乙酸双酐为原料合成含有邻硝基苄酯光敏基团的表面活性剂的合成方法。该方法逆向想考，巧妙的利用二乙烯三胺五乙酸酐活化羧基所剩的中间羧基，合成了可降解表面活性剂。

本发明提供一种含有邻硝基苄酯光敏基团的表面活性剂，结构通式Ⅰ如下：

其中，m和n分别独立地选自6、8、10、12或14。m和n可以相同，也可以不相同；优选m＝n。

本发明再提供一种新型光降解表面活性剂邻硝基苄酯光控表面活性剂分子的制备方法：

将二乙烯三胺五乙酸双酐于单口烧瓶中，加入无水溶剂加热到60～70℃溶解，冷却到室温，滴加溶在无水溶剂中的双长链溴代衍生物；和溶在无水溶剂中的催化剂DBU，氮气保护下，30～80℃反应1h，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离心，得下层土黄色固体，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合液，得邻硝基苄酯光控表面活性分子亮黄色固体；

所述双长链溴代衍生物结构如通式Ⅱ：

其中，m和n分别独立地选自6、8、10、12或14。m和n可以相同，也可以不相同；优选m＝n。

二乙烯三胺五乙酸双酐：双长链溴代衍生物：催化剂DBU：水摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2：40-60；

二乙烯三胺五乙酸双酐：溶剂摩尔比为：1：250-350。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶在无水溶剂中的双长链溴代衍生物中双长链溴代衍生物与无水溶剂摩尔比为1:50-60；所述溶在无水溶剂中的催化剂DBU中催化剂DBU与无水溶剂摩尔比为1:50-60。

进一步地，在上述技术方案中，所述无水溶剂选自DMSO或DMF。