[发明专利]用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法

说明书

本分案申请是基于申请号为200880118176.X，申请日为2009年4月16日，发明名称 为“用于递送生物活性剂的可挤出的和挤出的组合物、其制造方法及其使用方法”的原始中 国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物活性产品、可挤出的生物活性组合物、用于制造生物活性产品的 方法以及用于将该产品中所含的生物活性剂递送给使用者的方法等。该生物活性剂可以是 但不限于药物。

背景技术

固体药物剂型的历史是简单明了的。它从生物活性粉末开始，它们演变成压片。压片发展到胶囊和胶囊形片剂和最终的它们的变型，后者发展到液体核凝胶(liquidcoregel)等。控释片剂，例如由Zaffaroni博士在Alza开发的渗透泵体系，遵循并允许在胃肠道中的控释。接下来的进步是口腔溶解片(ODT)，它已用于对具有常规片剂和胶囊吞咽困难的患者的容易的给药；以及ODT基口腔输送产品，例如Cephalon的—一种用于芬太尼的口腔给药的ODT体系。教导了制造这些ODT的各种新的方法，例如冻干快速溶解形式()、泡腾快速溶解体系(CIMA)和基于棉花糖基体的ODT(由本发明人发明，见例如4,855,326)。然后销售了次级ODT产品Copycat，它很大程度上基于使用低达因压力下的压片工艺，导致提出FDA规定来保证ODT产品真正快速溶解(见2007年4月的FDADraftGuidance，http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htm)。

下一个发展是快速溶解薄膜(部分地由本发明人发明)。薄膜通常使用湿法流延制造工艺制造，并且的确是膜，因为它们仅可以最高达10密耳的最大厚度，通常认为当它们超过10密耳的厚度时，类似基体的产品变成“薄片”。湿法流延膜的制造和产品记载于本发明人发明的、最近授予的美国专利No.7,425,292：“膜可以最初具有约500μm至约1,500μm或约20密耳至约60密耳的厚度，并且干燥后具有约3μm至约250μm或约0.1密耳至约10密耳的厚度。可取的是，干燥的膜将具有约2密耳至约8密耳的厚度，更可取约3密耳至约6密耳的厚度”。另外参见美国专利No.5,948,430，其中公开了湿法流延薄膜组合物，并且指出“膜的厚度应当不超过2.7密耳，以防止不好的口感”。测量了市售的湿法流延药物膜产品的厚度，发现范围为3密耳—标明由MonoSolRx生产的GSK的BreathRightSnoreRelief；4密耳—标明由MonoSolRx生产的Fleet的番泻叶产品；和6密耳—据信由宾夕法尼亚GlenRock的AdhesivesLabs为Novartis生产的Novartis的右美沙芬7.5mg。

对湿法流延膜厚度的限制部分地反映为需要干燥高度水性的膜组合物，它对这些 膜的厚度产生了实际限制；并反映为难以在涂敷工艺自身中获得某些湿厚度，这在本文中 讨论并且涉及这样的挑战：将具有足够粘度的较高分子量聚合物流延以获得较高的涂层厚 度。水也起到降低粘度的作用。湿法流延工艺实际上不能处理很高的粘度，因为这样的粘度 不能够用已知的流延系统可靠地流延。这样的限制表明了本申请中所示的新的独创性步骤 的功用。

与湿法流延膜有关的厚度限制倾向于限制装载，因为得到的剂型缺乏负荷承载能 力。如果需要掩味，情况尤其如此(当然，很多高值药物靶点仍然处在湿法流延膜的装载能 力内)。厚度限制也使得膜能够快速溶解。例如，MonoSolRx在其网站上指出它“专注于快速 溶解薄膜药物产品”并且在其向美国证券交易委员会在有价证券申请上市登记表S-1表中 陈述“与快速溶解片技术相比，我们的条带崩解得更快”。其它具有湿法流延膜制造能力的 公司，例如AdhesivesResearch、LohmannTherapeuticSystems、瑞士的Applied PharmaceuticalResearch、德国的Labtec和希腊的Lavipharm类似地说明了它们的产品和 技术。