[发明专利]巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法

说明书

巴比妥酸‑环戊烯类螺环化合物及其制备方法：在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita‑Baylis‑Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入有机膦催化剂，搅拌，进行环加成反应即所得所述螺环化合物3；在干燥的史莱克管内，将化合物1和Morita‑Baylis‑Hillman加合物2混匀于溶剂中，加入手性有机膦催化剂和添加剂，搅拌，进行环加成反应即得所述手性螺环化合物4。本发明为合成巴比妥酸类螺环化合物提供了一种简单易行的新方法；本发明提供的方法采用环加成方式进行反应，属于原子经济性反应；本发明采用有机膦作为催化剂，而不是用过渡金属催化剂，产品中不会存在重金属污染；本发明合成的化合物文献未见报道，均为新化合物。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一类巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法。

背景技术

巴比妥酸类螺环化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有抗痉挛及酶抑制剂(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1990，3137-3144.；Pharm.Res.1995，12，1240-1243.；J.Org.Chem.2002，67，1302-1307.；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1101-1106.)。巴比妥酸及其各类衍生物是具有重要生物活性的天然产物和药物的结构单元，具有镇静、抗痉挛、抗疟疾、抗病毒以及潜在的抗癌等多样的生物活性，有些化合物已经投入到临床应用并取得了较好效果(Chem.Commun.2000，65，1082.，J.Med.Chem.2001，44，2544.；J.OrgChem.2003，68，4684.；Clin.Cancer Res.2004，10，4038.；Org.Biomol.Chem.2006，4，691.；J.Heterocycl Chem.2006，43，607.；J.Org Chem.2008，73，3608.)。同时巴比妥酸及其各类衍生物也是一类较好的有机合成单元。尽管合成巴比妥酸类螺环化合物已有诸多报道，但合成巴比妥酸类五元螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。

Morita-Baylis-Hillman加合物作为Morita-Baylis-Hillman反应的衍生物，可以与多种亲核试剂发生取代反应生成一系列的烯丙基取代产物，也可以在路易斯碱催化剂的作用下，作为一碳或三碳的合成子，以两性偶极体的形式参与各种环加成反应，且该类化合物简单易得，并具有丰富的化学反应性(Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42(9)，1035-1037；Org.Lett.2012，14(14)，3764-3767；Beilstein.J.Org.Chem.2012，8，1098-1104；Adv.Synth.Catal.2012，354(5)，783-789)。

亲核有机膦催化的环加成反应一直是合成天然产物和生物活性分子中普遍存在的碳环和杂环的最有效手段之一，它可从简单易得原料出发，经过[3+2]，[3+3]，[4+1]，[4+2]及[4+3]等环化反应，可高效构筑多种碳环和杂环化合物 (BeilsteinJ.Org.Chem.2014，10，2089-2121；J.Am.Chem.Soc.2015，137，4316-4319)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴比妥酸-环戊烯类螺环化合物及其制备方法。

根据本发明的方法，在膦催化剂I和的催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到巴比妥酸类螺环化合物3；在手性膦催化剂II的催化下，反应完毕可得到手性(R，S)巴比妥酸类螺环化合物4。该反应为有机膦催化的[3+2]环加成反应，其合成路线如下：