[发明专利]一种N’-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种N'‑(2‑(1H‑吲哚‑3‑基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途，所述N'‑(2‑(1H‑吲哚‑3‑基)乙酰基)芳酰肼类化合物具有式I所示结构，其对HCV病毒具有明显的抑制作用，抗HCV病毒治疗指数高于现临床药物干扰素α‑1b(IFNα‑1b)和利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗HCV药物候选物，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病，世界范围内约1.7亿人感染HCV，其中近60％-80％将发展为慢性肝炎，部分进一步发展为肝硬化和肝癌。HCV尚缺乏有效的预防疫苗，近20年来的治疗方法主要是干扰素(IFN)-α或聚乙二醇(PEG)修饰的长效IFN与广谱抗病毒药物利巴韦林的联合应用，该疗法针对Ⅱ型和Ⅲ型患者疗效显著，但仅对40％左右的I型患者有效，而且皮疹等严重的不良反应也影响了其使用。近年研发了一系列HCV蛋白酶抑制剂，如NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5B RdRp聚合酶抑制剂、NS3解旋酶/核苷三磷酸酶抑制剂等，其中NS3丝氨酸蛋白酶在多聚蛋白转录及水解过程中起决定性作用，抑制其蛋白酶活性，可阻碍HCV的生长、繁殖，因此被视为研究抗丙肝药物最好的靶点之一。随着以HCV NS3/4A为靶标的抑制剂特拉匹韦(telarevir)与IFN-α和利巴韦林在临床上的联合应用，HCV Ns3/4A抑制剂已经成为研究热点。针对NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的抑制剂主要从底物结构出发设计分子，这些抑制剂从化学结构上主要分为肽类和非肽类抑制剂。现报道一些非肽类蛋白酶抑制剂的化合物，如噻唑烷类衍生物、菲醌类化合物、苯并咪唑类衍生物等，它们在体外有良好的NS 3蛋白酶抑制活性，我们通过结构分析发现，尽管这些抑制剂结构各不相同，但它们分子中一般都含有芳香母环、富含酰胺键，且这些抑制剂分子大多呈现较平伏的线形结构，从而与NS3蛋白酶与底物结合位点较浅沟槽相适配。

吲哚类化合物具有一系列生物活性，其许多衍生物具有显著的药理活性。在临床医药上，一些吲哚衍生物已用来治疗多种疾病，如癌症、肿瘤、消炎镇痛以及病毒性疾病和传染性疾病。

CN1752085A公开了一种芳酰肼类化合物，其具有如下结构：

在该结构中，R1是氢原子或C1-C6烷基；Ar1和Ar2各自独立地选自：3-吲哚基、5-吲哚基、2-喹啉基、4-喹啉基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、2-呋喃基、3-呋喃基；上述基团未被取代或被1个或2个选自下面的取代基取代：卤素、硝基、羟基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、氨基、羧基、苯基、苄基、苯磺酰基。该化合物可以用于预防和/或治疗某些自身免疫性疾病。

在本领域中，期望结合吲哚类化合物的生物活性来制备一种具有抗丙型肝炎病毒作用的药物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种N'-(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物，其具有式I所示结构：

式I中，n＝0、1或2，R为取代的或未取代的苯环、取代的或未取代的萘环、取代的或未取代的蒽环、取代的或未取代的呋喃环、取代的或未取代的联苯基、中的任意一种，所述苯环、萘环、蒽环、呋喃环和联苯基的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基中的任意一种或至少两种的组合。