[发明专利]一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药工业领域，具体涉及一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，具体地，为分别制备替格瑞洛颗粒或微丸或片，以及阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的肠溶颗粒、肠溶微丸或肠溶片，按比例混合装袋、或装胶囊或压片以达到替格瑞洛和阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯在复方制剂产品中不直接接触而增加稳定性的目的。

背景技术

急性冠状动脉（冠脉）综合征（acute coronary syndrome，ACS ）是临床上常见的心血管急症之一，病死率和发病率极高，临床上已经将抗血小板聚集的药物列为治疗ACS的常规用药。

替格瑞洛(ticagrelor)又名替卡格雷，是一种选择性P2Y12受体抑制剂，通过抑制新血凝块的形成，帮助患者降低动脉粥样化血栓形成事件的发生。替格瑞洛的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-D]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇,分子式:C23H28F2N6O4S,分子量：522.57,分子结构式为：

替格瑞洛为结晶性粉末，在水中不溶，室温下水中的溶解度为10~20μg/mL，低溶低渗，BCS中被列为第四类；熔点为140~142℃，具有多晶型，根据专利保护中的晶型熔点，判断为晶型IV；2010年12月获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。加上这次获得FDA的批准，替格瑞洛如今已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。

替卡格雷（替格瑞洛）是化学结构为环戊三唑磷嘧啶的第一个口服、作用可逆的ADP受体拮抗剂,可直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活。研究显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加.替卡格雷为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替卡格雷治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%。替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同，氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响，血小板在一周内都维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用被很快减弱或逆转，两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。

替格瑞洛是一种口服抗血小板药物，具有良好的临床疗效和安全性，对ACS患者抗血小板治疗十分有益。因此，美国心脏病学会基金会和美国心脏协会经皮冠状动脉介入治疗指南推荐替格瑞洛可作为拟行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板治疗选择(推荐级别Ib)。2012年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会不稳定型心绞痛和非sT段抬高型心肌梗死治疗指南推荐替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物(推荐级别Ib)。

阿司匹林（Aspirin）也叫乙酰水杨酸，化学名称为：2-(乙酰氧基)苯甲酸，分子化学式为:C9H8O4，分子量为:180.16，分子结构式为：

阿司匹林是一种白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭味，味微酸；微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。阿司匹林的稳定性较差，高湿条件下易水解成水杨酸和乙酸。分子结构中含有酯键，易水解成水杨酸，酸碱均能催化水解反应。

阿司匹林为非甾体抗血小板治疗中最常用的药物之一，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI），不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药，可抑制血小板凝集，有效阻止血栓形成。其作用机制主要通过选择性抑制环氧化酶1（COX-1），从而阻止血栓素A2 的形成，进而阻止血小板聚集和释放反应。