[发明专利]吡啶并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类如下面通式所示的具有CDK4/6抑制活性的吡啶类化合物及其药学上可 接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些 化合物在制备用于选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖药物中的用途。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr) 激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参 与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期的过程中，cyclins周期性连续的表达和 降解，并分别结合到由它们瞬时活化的CDK上，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，实 现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。

CDK家族包括1-13，cyclin分为A-L，不同的CDK分别联接不同的cyclin。其中，cyclin D家族(cyclinD1，D2，D3)，在G1期开始表达，结合并激活CDK4和CDK6，形成 CDK4/6-CyclinD复合物，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastomaprotein，Rb)在内的一 系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等， E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因。CDK-Cyclin还被CDK激酶抑制蛋白(cyclin kinaseinhibitors，CKIs)负调控。CKIs分为CIP/KIP家族和INK4家族两类。INK4(inhibitorsof CDK4)家族主要包括p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c和p19INK4d，主要抑制CDK4和CDK6 的活性。

CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有Rb，cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常普遍存在。表现为：(1)p16INK4a基因缺失，点突变，或者 DNA甲基化导致p16INK4a失活；(2)CDK4基因扩增或者点突变(R24C)，失去和p16INK4a 结合能力；(3)cyclinD1因为基因重排或者基因扩增而过度表达。这条通路的改变，加速了 G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略， CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增 殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2) 临床前实验表明，如果细胞cyclinD水平升高或者p16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏 感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。

其中，Pfizer公司开发的PD0332991(Palbociclib)，结构上属于吡啶并嘧啶类，选择性 抑制CDK4和CDK6。已于2015年2月FDA批准上市。但是，已有临床研究表明对Palbociclib 已经出现耐药性和较多的副反应。为了进一步提高Palbociclib在体内的生物利用度，我们设 计在保留其主体骨架的基础上，采用不同的措施对Palbociclib进行改造，获得一类新的衍生 物，发现他们有较好的CDK4和CDK6的抑制活性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种吡啶并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上 可接受的溶剂合物。所述化合物为一类周期蛋白依赖性激酶抑制剂，对CDK4和CDK6 具有较好的抑制作用。

本发明的吡啶并嘧啶类化合物，其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物 通过抑制与介导生物体内的CDKs相关的细胞异常增殖，形态变化以及运动功能亢进等 发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。

因此本发明的再一个目的是提供根据本发明的吡啶并嘧啶类化合物，其药学上可接 受的盐或其药学上可接受的溶剂合物作为CDK4和CDK6抑制剂的用途。

因此，本发明的再一个目的是提供根据本发明的吡啶并嘧啶类化合物、其药学上可接受 的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的CDK4和CDK6相 关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病的药物中的应用。