[发明专利]化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法

权利要求书

1.一种制备西他列汀的方法，其特征在于，包括：

(1)式I所示化合物与异丙胺进行接触，以便获得式II所示化合物；

(2)式II所示的化合物与氢氧化锂进行接触，以便获得式III所示的化合物；

(3)对式III所示化合物进行氨基保护处理，以便获得式IV所示化合物；

(4)式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触，以便获得式VI所示化合物；以及

(5)式VI所示化合物与盐酸进行接触，以便获得所述西他列汀，

其中，在步骤(1)中，所述接触是在转氨酶的催化下进行的,所述转氨酶是由SEQ IDNO：1所示的核苷酸序列编码的，

在步骤(1)中，所述接触是在含二甲基亚砜的水溶液中进行的，所述二甲基亚砜的浓度为20体积％，并且所述接触是在45℃、磁力搅拌的条件下进行的。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述氨基保护处理是通过与Boc酸酐进行接触进行的，所述接触是在四氢呋喃中进行的。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述接触是在甲醇中进行的。

4.一种制备西他列汀的方法，其特征在于，包括：

(1)5.5ml浓度为1.83M、pH为8.5的异丙胺水溶液，2.5ml浓度为20mg/ml的转氨酶溶液,其中，所述转氨酶溶液中含有1mM/L的磷酸吡哆醛，和2ml浓度为500mM/L的3-羰基-4-(2，4,5-三氟苯基)丁酸羟乙酯的二甲基亚砜溶液加入50ml单口烧瓶中，并在45℃下磁力搅拌反应24h，其中，所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的；

(2)加入氢氧化锂，并调节步骤(1)所得溶液的pH，使得pH10，减压蒸馏除去异丙胺；(3)向步骤(2)所得溶液中继续加入427mg Boc酸酐和3ml四氢呋喃,反应过夜，继而用10mL乙酸乙酯进行萃取，萃取两次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥后旋转蒸发除去溶剂，减压蒸馏获得200mg Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸；

(4)取166mg式IV所示化合物和114mg式V所示化合物的盐酸盐，加至5mL二氯甲烷中，冰盐浴下加入81mg 1-羟基苯并三氮唑与115mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐，加入150mg三乙胺，室温搅拌反应24小时，反应液用5mL水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得236mg式VI所示化合物；

(5)称取200mg得到的式VI所示化合物至5mL甲醇中，加入5mL浓盐酸:甲醇＝1:5(v/v)的溶液，室温搅拌3小时，旋转蒸发除去甲醇，并用Na₂CO₃中和，用5mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除溶剂得油状物， 加入6mL乙醇与lmL水，加热到80℃，加入60mg浓磷酸，搅拌2小时并降至室温，再搅拌12小时，析出173mg固体，所得固体即为西他列汀；

5.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于，包括：

使式I所示化合物与异丙胺进行接触，所述接触是在转氨酶的催化下进行的，其中，所述转氨酶是由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列编码的，

其中，R₁为羟乙基。