[发明专利]化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法

说明书

本发明提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法，其中，R₁为含羟基的取代基。式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药水溶性高，利用其获得手性氨基中间体进而获得西他列汀，相比于现有技术，氨基转化率大幅提高，西他列汀的产率也大幅提高。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及化合物在制备西他列汀中的用途及制备西他列汀的方法。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素分泌改变，导致胰岛素缺乏及作用减弱，或者胰岛素活性降低，或者在两者共同影响下，出现的代谢性疾病，以高血糖为特征，并同时伴有蛋白质、糖及脂肪的代谢紊乱。糖尿病及其并发症对人类健康的危害程度居心血管疾病、肿瘤之后的第三位，成为危害人类健康的重要疾病。国际糖尿病联合会预计，到2030年，患病总人数将超过4.35亿人。而我国已成为世界糖尿病患病率增长速度最快的国家之一，目前约有4000万糖尿病患者，人数仅次于印度，居世界第二位。在糖尿病的四种类型中，II型糖尿病占90％以上，多见于30岁以上的中老年人，病因主要是由于机体对胰岛素不敏感。

西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的第一个二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。它主要通过抑制DPP-4对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)的降解以达到治疗的目的，轻度增加GLP-1的含量并减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，所以在有效发挥降糖作用的同时不会引起因GLP-1含量过高而引起的恶心呕吐等副作用；同时，GIP促进胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低口服降糖药导致的低血糖副作用的发生率。西他列汀磷酸盐由默克公司开发，于2006年8月及10月分别被墨西哥卫生部及美国FDA批准为治疗II型糖尿病的药物，商品名为捷诺维(Januvia)，目前已经在全世界60多个国家批准使用，2012年销售额已达40.86亿美元，同比增长23％。因此，西他列汀是属于国际最新且附加值极高的“重磅炸弹”。

然而，西他列汀的合成方法仍有待进一步改进。

发明内容

本发明是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：

发明人发现，西他列汀合成中的关键步骤是手性氨基中间体的构建，而现有的利用转 氨酶获得手性氨基中间体的方法中，底物水溶性不高，手性氨基中间体的时空产率不高，进而西他列汀的时空产率也低下。

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种时空产率高的制备西他列汀的方法。

在本发明的第一方面，本发明提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备西他列汀中的用途，

其中，R₁为含羟基的取代基。式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药水溶性高，利用其获得手性氨基中间体进而获得西他列汀，相比于现有技术，氨基转化率大幅提高，西他列汀的产率也大幅提高。

根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述R₁为羟烷基。羟烷基的空间结构简单，易于转氨酶对底物-式I所示化合物进行催化反应，并且当R₁为羟烷基时，式I所示化合物的水溶性进一步提高，进而西他列汀的产率进一步提高。