[发明专利]2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸衍生物、其制法及应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2‑氨基‑3‑(6‑羟基萘‑2‑基)丙酸衍生物(I)及其制备方法。本发明化合物通过抗血小板聚集实验，表现出良好的抗血小板聚集活性，可用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂及治疗血栓疾病的药物的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸衍生物及其在抗血小板活性方面的应用。

背景技术

血栓的形成是导致心脑血管疾病的重要因素，临床常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、冠状动脉血栓栓塞。随着我国人口老年化程度日益加剧，血栓性疾病的发生率不断上升，已经成为严重危害人类健康和生命安全的“头号杀手”。临床常用的抗血栓药物主要分三大类：抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。而血小板活化和聚集在血栓的形成中有着重要作用，因此抗血小板治疗是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。

现在临床使用的抗血小板聚集的药物主要有以下几类：

1)以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药。

2)TXA2合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药，代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等。

3)干扰ADP介导的抗血小板药，代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)。

4)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括3类：GPⅡb/Ⅲa受体的单抗(阿昔单抗abciximab)、人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽(如依替巴肽integrilin)和低分子量非肽仿生物(如拉米非班lamifiban和替罗非班tirofiban等)。

血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)结合，是血小板聚集的共同最后通路，且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集，并被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，因而从理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)更全面、彻底、有效。

发明内容

本发明公开了一类具有良好的抗血小板聚集活性的2-氨基-3-(6-羟基萘-2-基)丙酸的衍生物(I)，结构式如下：

其中R₁表示H、CH₃或CH₂CH₃；

R₂表示其中R₄表示任意取代的C₁-C₇的烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基；

R₂还表示其中R₅表示任意取代的C₁-C₁₀的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；

上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；上述苯基或苄基的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C₁-C₇的烷氧基。

其中R₂优选表示丁酰基、丁磺酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、苯磺酰基、2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基、吡啶-4-羰基。

R₃表示其中X表示C、N；n表示0～5个碳原子。

本发明的化合物通式(I)中，当R₃表示R₁表示氢时，优选用下列方法制备：

其中R₂的定义同前。