[发明专利]一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种S‑(+)‑氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱与有机溶剂存在下，使S‑(+)‑氟比洛芬与1‑取代乙酸乙酯反应，反应温度为0‑25℃，反应时间为3‑15小时；(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；(3)将所述油状物进行柱层析纯化；(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物。本发明避开无机碱，从与有机溶剂互溶性高的有机碱出发进行研究，选择合适的溶剂配比，保证了反应的进行，在制备过程中没有发现常见的消旋与产品分解现象；本发明制备的S‑(+)‑氟比洛芬酯总收率可达80％以上，光学纯度大于99％。

技术领域

本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法。

背景技术

S-(+)-氟比洛芬酯的化学结构如下：

氟比洛芬酯为非甾体类靶向抗炎药氟比洛芬的前体药物，通过在脊髓和外周抑制环氧酶(COX)进而前列腺素的合成，降低痛觉过敏状态。由于其不溶于水，1992年由日本制药株式会社和绿十字制药株式会社联会开发了氟比洛芬酯(脂微球)注射液，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症的疼痛。

已经有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是S-(+)-氟比洛芬酯，而R(-)氟比洛芬酯对映体缺乏显著的环氧酶抑制活性，此外R(-)构型的存在还会增加胃肠的毒副作用。但由于S-(+)-氟比洛芬酯的甲基手性处于羰基a位，在使用S-(+)-氟比洛芬制备S-(+)-氟比洛芬酯时很易发生消旋现象，很难得到光学纯度很高的S-(+)-氟比洛芬酯。所以目前临床上应用的是其消旋体，但与光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯相比较，存在用量大、副作用大，主要表现为胃肠不良反应,如呕吐、恶心、腹泻，神经精神症状如热感、思睡、畏寒等诸多不安全因素。因此，开发高光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯是非常有必要的。

到目前为止，还没有关于制备S-(+)-氟比洛芬酯的相关文献报道，但依据S-(+)-氟比洛芬拆分条件与消旋体氟比洛芬酯的合成方法研究等来看，制备S-(+)-氟比洛芬酯的难点主要是产品消旋化与易分解方面。从已有文献报道来看，制备S-(+)-氟比洛芬的方法已经相当成熟，主要是通过拆分消旋的氟比洛芬，拆分试剂包括S(-)苯乙胺、(S)-3-甲基-2-苯基丁胺、葡辛胺等。

消旋的氟比洛芬酯的合成路线都是通过消旋的氟比洛芬与1-溴乙酸乙酯或1-氯乙酸乙酯通过一步成酯反应合成的。纯化方面由于消旋的氟比洛芬酯的性状为液体，无法通过重结晶的方法进行纯化。目前主要的纯化方法就是硅胶柱层析，另外也有文献报道使用减压蒸馏的方法或分子蒸馏的方法，但都会伴随着需要温度高、产品易分解等问题。

发明内容

针对上述不足之处,本发明提供了一种S-(+)-氟比洛芬酯制备方法，以制备方法比较成熟的S-(+)-氟比洛芬为原料，在合适的碱与溶剂存在下与1-取代乙酸乙酯反应以及后处理纯化方法三方面良好的配合，方法简单、没有消旋与产品分解现象产生、成本低廉，制备出的S-(+)-氟比洛芬酯光学纯度在99％以上。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种S-(+)-氟比洛芬酯制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱与有机溶剂存在下，使S-(+)-氟比洛芬与1-取代乙酸乙酯反应，反应温度为0-25℃，反应时间为3-15小时；

其中碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、1，5-重氮双环【4.3.0】壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮双环【5.4.0】十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环【4.4.0】癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、N.N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或几种；