[发明专利]侧链含硫辛酰基的聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物相容性聚合物材料及其应用，具体涉及一种侧链含硫辛酰基的生物相容性双亲聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡以及应用。

背景技术

由双亲性聚合物自组装形成的聚合物囊泡具有非常独特的膜结构，其性能可调度大，能同时装载亲水性药物和疏水性药物，已被广泛应用于生物医学领域尤其是药物控制释放领域。但由现有技术制备的聚合物囊泡纳米载体存在体内循环不稳定、肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低的问题，导致纳米药物的药效不高，还存在毒副作用。现有囊泡对穿透能力强的亲水性小分子抗癌药物以及毒副作用小的亲水性生物大分子药物如蛋白药物和核酸类药物的装载效率低，极大地限制了其作为药物载体的应用。

癌症是威胁人类健康的主要杀手，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。肺癌在世界上尤其是在我国的发病率居高不下。手术只能对早期的肺癌患者有利，而对于中晚期无效。肺癌的治疗存在难以早期诊断、愈后差、易转移、易耐药的特点。纳米药物是治疗肺癌的一个关键点和希望所在。但是现有技术中，尚缺乏在体内循环稳定、特异性靶向肺癌、细胞内快速释放药物、毒副作用小的高效纳米药物，尤其是缺少能够运输亲水性小分子抗癌药物的生物相容性优异的纳米载体。

发明内容

本发明的目的是提供一种侧链含硫辛酰基的生物相容性双亲聚合物、由其制备的聚合物囊泡、及其作为抗肺癌药物的载体在制备肺癌靶向治疗药物中的应用。

为达到上述目的，本发明具体的技术方案为：一种侧链含硫辛酰基的聚合物，结构式如下：

其中，m为68～227，x/(x+y) = 0.5～1；

R1选自以下基团中的一种：

、、

R2、R3选自以下方案之一：

①R2、R3同为H；

②R2为CH₃，R3为H或者以下基团中的一种：

、、

P(HPMA-LA)链段的分子量是PEG链段分子量的3～10倍，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的30%～70%。

本发明公开的侧链含硫辛酰基的聚合物主体为PEG-P(HPMA-LA)-PIon，为三嵌段聚合物，疏水嵌段为侧链含硫辛酰基的P(HPMA-LA)链段，即嵌段B，其中xy重复单元无规共聚；还包括PEG链段（嵌段A）和在生理条件下可电离的PIon链段（嵌段C）；

嵌段A为；嵌段B为；嵌段C为

B的分子量是A分子量的3～10倍，C的分子量是A分子量的30%～70%。

优选的技术方案中，上述侧链含硫辛酰基的聚合物化学结构式中，R1选自以下基团中的一种：

、；

所述m为113～170，PIon链段的分子量是PEG链段分子量的35%～50%。

上述侧链含硫辛酰基的聚合物的制备包括以下步骤：

（1）在氮气环境下，氮二羟丙基甲基丙烯酰胺、聚乙二醇化合物和有机引发剂溶在有机溶剂中；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA；

（2）氮气环境下，将PEG-PHPMA和有机引发剂溶在有机溶剂里，然后加入2-(二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯；然后于密封反应器里，60～70℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到PEG-PHPMA-PDMA；

（3）在氮气环境下，硫辛酸溶在有机溶剂中，配制硫辛酸溶液；将N,N-二环己基碳二亚胺于有机溶剂中，配制N,N-二环己基碳二亚胺溶液；然后冰水浴下，将N,N-二环己基碳二亚胺溶液滴加入硫辛酸溶液中；滴加完成后，密封室温反应10～15小时；反应结束后，过滤反应液，得到硫辛酸酐溶液；

（4）氮气环境下，将硫辛酸酐溶液加入到含有4-二甲基氨基吡啶的有机溶剂中，密封条件下，于30℃反应1～3天；然后将反应物在冰乙醚中沉淀，再经抽滤并真空干燥滤饼得到侧链含硫辛酰基的聚合物。

上述技术方案中，有机引发剂一般为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等；有机溶剂可以为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰氨，甲酰氨，二氯甲烷，二甲亚砜等。