[发明专利]奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及奥拉帕尼和尿素的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供共晶晶型A，该晶型其X射线粉末衍射图在2theta值为17.4°±0.2°、20.7°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶与现有奥拉帕尼游离碱晶型比稳定性更好，引湿性更低，溶解度更高。对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及一种奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法和用途。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发， 2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014 年12月19日奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是FDA批准的首款专门用于BRCA 突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。在临床前模型中已被证明，奥拉帕尼是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用 DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基- 哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构如式(I)所示：

KuDOS(库多斯)药物有限公司在专利CN101528714B中公开了奥拉帕尼的游离碱晶型A，在CN101821242B中公开了奥拉帕尼的游离碱晶型L。除此之外，尚无其他公开奥拉帕尼的晶型专利。但是奥拉帕尼上市的游离碱晶型溶解度低，有必要寻找溶解度高的晶型，以提高药物吸收效率。

基于此，本发明的发明人开发出了一种奥拉帕尼的共晶，解决了游离碱晶型溶解度低的难题。共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，且有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8), 2006,pp.1888-1897.)，稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320,2006,pp.114-123.)，成为药物固体制剂的一个新选择。

本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，相比现有技术中的晶型，溶解度提高，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种溶解度高、稳定性好的奥拉帕尼与尿素的共晶。

优选地，本发明所提供的奥拉帕尼与尿素的共晶，其结构式如式(II)所示，

具体的，本发明提供的共晶命名为共晶晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.4°±0.2°、20.7°±0.2°、10.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其X射线粉末衍射图还在2theta值为21.1°±0.2°、24.6°±0.2°、12.2°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

优选的，本发明提供的共晶晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.1°±0.2°、 24.6°±0.2°、12.2°±0.2°中处均有特征峰。

更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其其X射线粉末衍射图还在2theta值为9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、23.4°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

优选的，本发明提供的共晶晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、23.4°±0.2°处均有特征峰。

根据本发明的一个具体且优选的方面，共晶晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。进一步的，该X射线粉末衍射图中共显示了26个衍射峰，这些衍射峰的位置以及相对峰强度如表1或表2所示，其中，峰位置在0.2°范围内变化。