[发明专利]AHU377的晶型及其制备方法与用途

说明书

本发明涉及一种AHU377的晶型及其制备方法与用途。本发明提供了AHU377的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，并且晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的稳定性好，引湿性低，除杂能力强，提纯效果好，具有很强的经济价值。

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别涉及AHU377的晶型及其制备方法与用途。

背景技术

AHU377，化学名称为(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，其结构式如式(I)：

专利US5354892A首次公开了AHU377结构及其钠盐的制备方法；但该专利中并未涉及AHU377晶型。

专利CN102702119A公开了一种双重作用的复合物LCZ696，结构式如式(II)所示。该复合物以AHU377和缬沙坦为活性成分，两种活性成分之间通过氢键连接。专利也公开了AHU377或其盐用于制备LCZ696的方法。LCZ696临床证实可用于治疗多种心血管和/或肾脏疾病，临床数据表明LCZ696有望成为抗心衰治疗的首选药物。

发明人总结现有技术，发现室温下AHU377是以稠状物形式存在，在工业化生产LCZ696过程中，稠状物AHU377原料的转移和定量具有难以克服的操作困难。现有技术只能通过先将AHU377制备成固体盐来达成物料转移和精确定量的目的，但后续制备LCZ696仍需破盐成AHU377游离酸。现有工艺不但操作繁琐，也引入了大量杂质离子，不利于工艺质量控制。

基于现有技术的问题，寻找到AHU377的固体形式，便于LCZ696制备工艺中精确定量和转移、避免引入杂质离子以及简化工艺过程具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种适于药物研究和工业化生产的AHU377的新晶型。

为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明的一个目的是提供一种AHU377晶型III，

所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。

根据本发明的一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2处均具有特征峰。

根据本发明的另一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。

根据一个最优选地方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°，15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

本发明中，所述的晶型Ⅲ为半甲苯溶剂合物。其中，所述的半甲苯溶剂合物是指参与构成晶体晶格的甲苯的摩尔数为式(I)化合物的摩尔数的0.5倍。

还优选地，所述的晶型Ⅲ在被加热至150℃附近时，具有约9～10％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图2所示。