[发明专利]一种制备N-杂环化合物的方法

说明书

本发明提供了一种制备N‑杂环化合物的方法，属于制药技术领域。所述的制备N‑杂环化合物的方法包括：N‑杂环中间体化合物与2‑乙氧基‑5‑氯苯并恶唑在加入酸条件下缩合反应，然后经过后处理，制得化合物(1)。本发明的方法简便，可以用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备N-杂环化合物的方法，具体涉及一种含有七元氮杂环的化合物及其中间体的制备方法，使用制药技术领域。

背景技术

Suvorexant(商品名Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可影响Orexin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式(1)所示：

Suvorexant结构中含有一个七元二氮杂环和手性碳，在其制备过程中，需要成环和构建手性碳或拆分以得到单一构型的目标化合物；现有技术中的制备方法较为复杂，需要研究一种简化的适于工业化的制备方法。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种制备N-杂环化合物的方法，其通过使用4-氯-2-丁酮等试剂反应，使工艺简化，可用于工业化生产。

发明详述

本发明提供了一种制备N-杂环化合物如化合物(1)的方法。

一种制备式(1)所示化合物(1)的方法，包括：式(01)所示化合物(01)与式(02)所示化合物(02)在酸存在下在有机溶剂中进行缩合反应，经过后处理，得到化合物(1)，其反应式如下所示：

所述酸为甲酸，乙酸，磷酸，三氟乙酸，硝酸，或其混合物。所述酸与化合物(01)的投料摩尔比为0.1:1-2:1。所述化合物(01)与化合物(02)的投料摩尔比为1:0.9-1:1.5。

化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应，在所述缩合反应中，所述有机溶剂为甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，二甲基亚砜(DMSO)，或其混合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲苯。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为8mL-32mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10mL-30mL。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10mL-20mL。

化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为35℃-130℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-100℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-75℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为50℃-90℃。

在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下反应2小时-24小时，反应结束，进行后处理。

所述后处理包括：调节反应体系的pH值至10-14，然后分离得到有机相，除去溶剂得到化合物(1)或其粗品。所得化合物(1)或其粗品可进一步纯化，如进行洗涤，打浆，结晶，多次结晶等操作使产品质量提高。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到固体，然后将固体用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。

所述化合物(01)可由式(03)所示的化合物(03)进行脱保护基反应制备得到：