[发明专利]一种17α‑羟基黄体酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及一种17α-羟基黄体酮的合成方法。

背景技术

17α-羟基黄体酮是生产甾体激素的重要的中间体，以其为中间体可以生产安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等孕激素和泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸泼尼松等皮质激素，可见其在甾体市场应用非常广阔，需求量很大。

17α-羟基黄体酮的起始原料目前已由4-雄烯二酮(简称4AD)代替传统的双烯，因为双烯是以以薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素为原料，经开环、乙酰化、氧化、水解、环氧化、氧化、加成、催化氢化等反应来制备。这种传统的制备方法存在环境污染严重、合成步骤繁琐、工艺安全、收率低、资源日渐枯竭短缺等缺点。4-雄烯二酮是由大豆油生产残渣中提取豆甾醇，经现代生物发酵技术得到的。该法原料来源广泛，价廉易得，操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产甾体激素药物及其中间体的理想方法。

USP4,548,748提出了一种以4AD为原料经过氰醇、缩酮、17位醚保护、格式、酸中和、酸解酯化生成17a-羟基黄体酮醋酸酯，然后经过碱解间接合成17a-羟基黄体酮的方法。合成路线见附图1，具体过程是：4AD通过碱催化，其分子中的17-酮基与丙酮氰醇加成生成中间体(1)17β-氰基-17a-羟基-4-雄烯-3-酮；中间体(1)在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸催化下与乙二醇缩酮得到中间体(2)17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羟缩酮；中间体(2)用乙烯基乙醚保护，生成中间体(3)17β-氰基-17a-(a-乙氧乙基)醚-5-雄烯-3,3-乙二羟缩酮；中间体(3)再与甲基锂的乙醚溶液或甲基氯化镁的乙醚溶液反应，生成中间体(4)17a-(a-乙氧乙基)醚-孕甾-5-烯-20-亚胺-3,3-乙二羟缩酮；中间体(4)经冰醋酸中和得中间体(5)17a-(a-乙氧乙基)-醚-孕甾-3,20-二烯-20-胺-3,3-乙二羟缩酮；中间体(5)在冰醋酸水和醋酐混和液中水解酯化得产品17a-羟基黄体酮醋酸酯。17a-羟基黄体酮醋酸酯在碱催化下得到17a-羟基黄体酮。这条路线存在工艺路线长，操作复杂，反应总收率偏低，生产工艺中安全隐患使用乙醚等缺点。

USP5,132,440针对上述专利缺陷提出新的改进方案，4AD经过氰醇、缩酮后直接格式不用醚保护，其合成路线见附图2，具体操作方法是：以专利USP4,548,748中所述中间体(2)缩酮物为原料，省去对中间体(2)分子中的17a-羟基的醚保护，直接用甲基氯化镁格氏试剂对17β-氰基加成，获得相应的孕甾-20-亚胺中间体，该中间体不经分离出锅，直接用酸水解，就制得17a-羟基黄体酮，克服了上述专利的工艺缺点。其具体的制备方法是：在氮气保护下，将219L 2M的甲基氯化镁四氢呋喃溶液，常压蒸出100L四氢呋喃，然后加入725L甲苯，继续在80℃以下常压蒸出300L四氢呋喃-甲苯混和物，蒸完后，将体系降至0度，然后在0.5小时内控温5℃以下将50KG中间体(2)与150L甲苯的混悬物滴加至上述格氏试剂体系中，再5℃保温搅拌反应1小时，反应完后，向反应体系中加入25KG氯化铵溶于200KG水配成的溶液，然后加入盐酸，调pH値至6.5，再在80℃搅拌反应20分钟，冷至常温，分层，有机层浓缩，冷却，过滤，水洗，得中间产品直接加入至500L甲醇中，再加入6.5L盐酸，回流反应15分钟后，醋酸钠水溶液中和，蒸馏、水析、冷却，过滤，水洗，烘干，得48KG17a-羟基黄体酮，HPLC含量93％，熔点210-213℃。该专利的工艺合成无需醚保护路线短，操作简单，生产相对安全环保，收率高。缺点是由于所用格氏试剂活性大，碱性强，造成副反应多，杂质多，从而产品质量差，粗品HPLC含量只有93％左右，需反复精制才能达到商品级别要求，总收率只有73-75％。按照该专利工艺进行制备发现有一个约5％左右的大杂质为甲睾酮，其产生可能是由于格式试剂甲基氯化镁与体系溶剂中微量的水生成OH^-，OH^-取与中间体(2)分子中的17位上氰基发生取代反应从而生成17-酮，该酮基再与甲基氯化镁发生格氏反应，经下步水解生成甲睾酮。而生产中溶剂中总会有微量的水存在，故很难抑制甲睾酮产生。

综上所述，现有的17α-羟基黄体酮的制备工艺特别是格式工艺存在许多技术缺点，受到技术瓶颈的限制，因此17α-羟基黄体酮的制备方法急需新的技术突破。

发明内容