[发明专利]一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法

权利要求书

1.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法；所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法所得的产物9位更昔洛韦可直接作为所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法中的反应物；

所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：

A1.将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；

A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；

A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；

A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节pH 到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；

A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；

A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；

A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品；

所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：

B1-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220 重量份的原乙酸三甲酯和1.8-10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2-24小时；

B1-2.向所述步骤B1-1所得产物中加入40-100重量份的水，水解4-24小时；

B1-3.将所述步骤B1-2水解后的产物蒸馏掉多余的水和生成的低沸点的有机溶剂；

B1-4.单乙酰更昔洛韦精品的制备，具体如下：

B1-4-1.向所述步骤B1-3中蒸馏后的产物中加入10重量份的原甲酸三甲酯，并于50℃-60℃条件下反应3个小时；

B1-4-2.向所述步骤B1-4-1反应结束后的溶液中加入20重量份的水，于50℃-60℃条件下水解2小时；

B1-4-3.向所述步骤B1-4-2水解结束后的溶液中加入300重量份的甲醇，结晶析出，升温至回流，静置结晶5-12h；

B1-4-4.将所述步骤B1-4-3静置结晶后的溶液进行过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重即得单乙酰更昔洛韦精品；

B1-5.取50重量份步骤B1-4-4所得的单乙酰更昔洛韦精品，用140-190重量份的DMF溶解，并加入70-80重量份的DCC和2.0-3.7重量份的DMAP，再加入60-80重量份的CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h；

B1-6.将所述步骤B1-5搅拌反应后的产物中加入到200-300重量份的浓度为4N的HCl水溶液中，搅拌，抽滤，用20-40重量份的水洗涤滤饼回收；

B1-7.将所述步骤B1-6所得滤液用浓度为4N的NaOH水溶液调节反应液pH值至7-8，然后加入500重量份的水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到白色固体CBZ缬更昔洛韦。

2.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述醋酐用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10％-300％；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。

3.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。