[发明专利]一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将起始物料投入反应釜中进行缩合反应；蒸除催化剂和溶剂一；加溶剂二，水解；蒸除溶剂二，加水溶清脱色过滤，结晶，离心烘干得更昔洛韦粗品；将更昔洛韦粗品和溶剂三放入反应釜中升温搅拌，冷却压滤得滤饼一和滤液一，将滤液一直接进行缬更昔洛韦的合成。本发明有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，并且在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，简化了CBZ缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，降低了生产成本，并提高CBZ缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。

背景技术

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。

目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。

综上所述，现有阶段都是采取先用二乙酰鸟嘌呤和三乙酰甲氧甘油合成缩合物，缩合物由40％的7位异构体组成，需要复杂的纯化过程，而且产生大量的副产物以及残夜，做缬更昔洛韦需要以更昔洛韦作为起始原料，然后经过与CBZ-缬氨酸反应，经过复杂的纯化，得到纯的CBZ-缬更昔洛韦，然后氢化得到盐酸缬更昔洛韦。仍存在的缺点是更昔洛韦需要单独拿出来，然后再作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。

因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、质量及产率高的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。

发明内容

1、要解决的问题

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且无需将9位更昔洛韦单独拿出来作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成，而是直接在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ-缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，极大地简化了CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，从而极大的降低了生产成本，并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。

2、技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法；所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法所得的产物可直接作为所述CBZ-缬更昔洛韦的合成方法中的反应物。