[发明专利]作为P2X3和P2X2/3受体拮抗剂的双磺酰基蒽二酮双肟衍生物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的一种双磺酰基蒽二酮双肟衍生物及其生理上可接受的盐，它们的制备以及它们在治疗和/或预防 P2X₃或P2X_2/3受体介导的与尿频、尿急、尿失禁、自发性膀胱敏感过度、前列腺炎、膀胱炎；疼痛类疾病，所述疼痛类疾病选在炎性疼痛、牙痛、中枢神经痛、偏头痛、神经炎、手术痛相关的疾病中的用途。

技术背景

本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体相关疾病的化合物，尤其是用于治疗和/或预防泌尿系统、炎性疼痛类疾病的P2X₃或P2X_2/3受体拮抗剂。

P2X受体(P2X receptors，或称为P2X嘌呤受体，英文P2X purinoreceptor) 是一个阳离子渗透型配体门控离子通道家族，能同细胞外的ATP结合，属于一个更大的嘌呤受体家族。P2X受体普遍存在于人和一系列动物中，包括鼠类、兔、鸡、斑马鱼、牛蛙、吸虫甚至是变形虫。

P2X受体是由胞外三磷酸腺苷(ATP)门控的非选择性阳离子通道，普遍存在于高等生物的兴奋性与和非兴奋性细胞中。ATP门控离子通道P2X₃选择性地表达于初级感觉神经元，对生理性和病理性疼痛至关重要。传统的观点认为，位于神经末梢的P2X₃受体激活后可以引起细胞外的钙离子内流进而引起动作电位的发放，而对于P2X₃受体的长距离以及长时程的信号传递的方式及其机制并不十分清楚。近年来，P2X受体作为新的药物靶标而备受关注，目前已有多个针对该受体的小分子药物进入到临床试验阶段。其中，P2X受体各亚型高度特异的药物分子的发现是该领域研究的热点和难点问题之一。

泌尿系统重要的器官之一是膀胱。膀胱具有两个重要的生理学功能，即储存尿液和排空尿液。这一生理过程包括两个主要步骤，第一步是膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值，第二步是出现排尿神经反射导致膀胱排空，即使没有发生反射，至少也会产生想要排尿的意识。尽管排尿神经反射是一种自发的脊髓反射，但是它仍然可以被大脑皮层中枢神经或者脑中枢神经抑制或者介导。

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)是常见的排尿功能障碍，是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状组成的症候群。这些症状既可以单独出现，也可以任何复合形式出现。在神经性膀胱称为逼尿肌反射亢进，在非神经性膀胱则称为逼尿肌不稳定。按发病机制不同分为三类：①逼尿肌不稳定：非神经源性病因所致。②逼尿肌反射亢进：神经源性病因所致。③膀胱感觉过敏：膀胱初始尿意容量<100ml。随着P2X受体信号途径调节膀胱逼尿肌收缩和膀胱充盈感觉两方面的功能作用研究的深入，P2X受体在泌尿系统的作用越来越受到重视。