[发明专利]制备达格列净的方法

权利要求书

1.一种制备达格列净的方法，其特征在于具有如下反应路线，包括如下步骤：

将式I所示的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应后，脱除三甲基硅基，而获得式II所示化合物；

接着，脱除式II所示化合物的甲氧基，制得式III所示化合物；

之后，保护式III所示化合物的羟基，获得式IV所示化合物；

最后，将式IV所示化合物在碱性条件下水解制得式V所示化合物，即达格列净；

式IV中，Pr表示乙酰基或苯甲酰基。

2.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与烷基格氏试剂和正丁基锂在第一溶剂中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时。

3.根据权利要求2所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的烷基格氏试剂选自于异丙基氯化镁和仲丁基氯化镁之一种或几种。

4.根据权利要求2所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的第一溶剂选自于四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲苯按体积比1∶5～1∶1制成。

5.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的偶联反应的温度为-30～0℃，反应时间1～2小时。

6.根据权利要求5所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的脱除三甲基硅基，使用酸的醇类溶液，反应温度为-20～20℃，反应时间为10～20小时。

7.根据权利要求6所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的醇类选自于甲醇、乙醇和异丙醇之一种或几种。

8.根据权利要求6所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的酸选自于甲烷磺酸、盐酸、硫酸、冰乙酸和三氟乙酸之一种或几种。

9.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的脱除式II所示的化合物的甲氧基的反应温度为-20～20℃，反应时间为3～6小时。

10.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于使用选自于乙腈、氯仿和二氯甲烷之一种或几种第二溶剂脱除式II所示化合物的甲氧基。

11.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于先使用三乙基硅烷和三异丙基硅烷之一种或几种，再后续滴加三氟化硼乙醚和三溴化硼之一种或几种脱除式II所示化合物的甲氧基。

12.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的保护式III所示化合物的羟基，反应温度为0～30℃，反应时间为2～6小时。

13.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的保护式III所示的化合物的羟基的反应，使用乙酸酐、乙酰氯和苯甲酰氯之一种或几种为保护剂。

14.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的保护式III所示化合物的羟基的反应，还加入三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺和吡啶之一种或几种。

15.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的保护式III所示化合物的羟基的反应，所用第三溶剂选自于二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃之一种或几种。

16.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的获得式IV所示化合物过程中，还包括重结晶。

17.根据权利要求16所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述重结晶使用的第五溶剂选自于甲醇、乙醇和异丙醇之一种或几种。

18.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于还加入氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾之一种或几种以形成所述的碱性条件。

19.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述水解的反应温度为20～60℃，反应时间为1～5小时。

20.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述水解使用的第四溶剂选自于四氢呋喃、甲醇和乙醇之一种或几种。